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1、四環(huán)素類及氯霉素類抗生素第三十九章概述四環(huán)素類是由鏈霉菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制取的一類堿性廣譜抗生素?;窘Y(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均具有菲烷的基本骨架,為酸堿兩性物質(zhì),在酸性溶液中較穩(wěn)定,在堿性溶液中易破壞,臨床一般用其鹽酸鹽。四環(huán)素四環(huán)素類抗生素天然四環(huán)素類抗生素:四環(huán)素、土霉素半合成四環(huán)素類抗生素多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素四環(huán)素四環(huán)素抗菌譜抗菌譜廣,對G+和G-菌均有效,僅作次選藥。對立克次體,衣原體,螺旋體有良好效果,作為立克次體引起的斑疹傷寒,衣原體肺炎為首選藥。對銅綠假單菌、病毒和真菌無效。四環(huán)素類屬于快速抑菌藥,在高濃度下也有殺菌作用。四環(huán)素體內(nèi)過程食物
2、減少吸收,酸性藥物(Vc)促進其吸收。堿性藥、H2受體阻斷藥或抗酸藥降低四環(huán)素的溶解度。Fe2+、Ca2+、Mg2+等金屬離子與其形成絡(luò)合物,影響吸收。能進入胎兒血循環(huán)和乳汁,膽汁中濃度高。可沉淀到新生的牙齒和骨骼中。四環(huán)素的作用機制與核蛋白體30S亞基在A位結(jié)合,阻止aa-tRNA在該位聯(lián)結(jié),阻止肽鏈延長和細菌蛋白質(zhì)合成。使細菌細胞膜通透性改變,使胞內(nèi)的核酸和其他重要成分外漏,使DNA復(fù)制下降。四環(huán)素的耐藥機制促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增加使大腸染色體基因突變產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因細菌產(chǎn)生滅活酶四環(huán)素的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng):與食物同服可以減輕二重感染:常見的二重
3、感染有:(1)真菌感染,致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)有口腔鵝口瘡和腸炎可用抗真菌藥治療。(2)偽膜性腸炎(葡萄球菌感染)與梭菌引起的偽膜性腸炎,此種情況必須停藥并口服萬古霉素。四環(huán)素的不良反應(yīng)其他:胃腸道反應(yīng),長期大量服用造成肝損害,加重原有腎功能不全,另有藥熱皮疹。抑制骨牙生長:四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉淀的鈣相結(jié)合。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素,可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉淀,引起畸形或生長抑制。多西環(huán)素(doxycycline)抗菌譜與四環(huán)素相似,但抗菌活性比四環(huán)素強2-10倍,口服吸收好,不受食物影響,T1/2較長,,16-18小時
4、,具有強效、速效、長效的特點,對四環(huán)素耐藥金黃色葡萄球菌仍有效,是四環(huán)素類適應(yīng)癥中的首選,尤其適于腎外感染伴腎衰者,也是膽道系統(tǒng)感染的首選;服用次數(shù)少,不良反應(yīng)輕。米諾環(huán)素(doxycycline)是該類藥物中抗菌活性最強者,口服吸收十分完全,不受食物影響。脂溶性高,在腦脊液的濃度高于其他四環(huán)素類??咕V似四環(huán)素,某些耐青霉素或四環(huán)素的菌株對米諾環(huán)素仍敏感;獨有的不良反應(yīng)時前庭反應(yīng)。氯霉素(chloromycetin)抗菌特點作用機制不良反應(yīng)耐藥特點體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)氯霉素的抗菌特點廣譜,抑菌藥,抗菌作用較強,對G-菌作用優(yōu)于G+菌,對腦膜炎奈瑟菌,流感嗜血桿菌
5、、肺炎鏈球菌為殺菌藥,對立克次體,衣原體、支原體也有效,但對G+作用不及青霉素和四環(huán)素,特別對傷寒桿菌及沙門氏菌有特效,為治療傷寒、副傷寒的首選藥。作用機制與核蛋白體50S亞基結(jié)合,抑制肽?;D(zhuǎn)移,抑制蛋白質(zhì)合成。氯霉素的結(jié)合位點與大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素的作用位點十分接近,如同時應(yīng)用能互相競爭作用靶點,產(chǎn)生拮抗作用。耐藥性G+、G-菌通過突變、接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,獲得氯霉素耐藥基因,耐藥菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,使藥物失活。體內(nèi)過程口服吸收良好,分布廣泛,腦脊液中的濃度可達血藥濃度的45%-99%,經(jīng)腎排出,在泌尿系統(tǒng)也能達到有效抗菌濃度。臨床應(yīng)用耐藥菌誘發(fā)嚴(yán)重感染傷寒立克次
6、體感染與其他抗菌藥伍用治療腹腔、盆腔炎的厭氧菌感染不良反應(yīng)骨髓抑制可逆性各類血細胞減少:這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān),一旦發(fā)現(xiàn),應(yīng)及時停藥,可以恢復(fù);再生障礙性貧血:變態(tài)反應(yīng),盡管發(fā)病少,但死亡率高?;覌刖C合癥:早產(chǎn)及新生兒,肝腎功能差,用量過大。其他:胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)。