抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

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1、抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】微粒給藥系統(tǒng);靶向制劑;抗腫瘤藥物化療是治療惡性腫瘤的一種重要措施，但是抗腫瘤藥在體內(nèi)呈全身性分布，腫瘤組織內(nèi)很難達(dá)到有效藥物濃度，且自身又不具備辨別正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的能力，因此，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也損傷了正常細(xì)胞，造成全身毒性反應(yīng)，如骨髓抑制等，常常導(dǎo)致化療失敗。近年來，抗腫瘤藥物的靶向性傳遞研究越來越受到人們的重視。靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugdeliverysystems,TADS)是指藥物載體通過局部或全身血液循環(huán)而使藥物選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)并在該靶部位發(fā)揮治療作用的給藥系統(tǒng)，近年來

2、靶向給藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)之一。靶向制劑可以提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性，增加藥物對(duì)靶細(xì)胞的指向性，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性，使藥物具有藥理活性的專一性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度，適于臨床運(yùn)用[1]。近年來，提高抗癌藥物的局部濃度及對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，減少全身的毒副反應(yīng)方面的研究取得了明顯的進(jìn)展[2]。本文就近年來抗腫瘤靶向藥物給藥載體的體內(nèi)分析研究作一簡(jiǎn)要綜述?！?脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的、具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，作為藥物載體，可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布、提高藥物治療指數(shù)、減少給藥劑量和降低藥物毒性，體內(nèi)易降解、無

3、毒、無免疫原性，已廣泛用作包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物的載體。脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有免疫原性小、無毒、緩慢釋放、持續(xù)時(shí)間長、無免疫原性定向分布的靶向等特點(diǎn)，可提高治療指數(shù)，降低毒副作用[3]。將單克隆抗體與脂質(zhì)體一起可構(gòu)建成免疫脂質(zhì)體，經(jīng)單抗與靶細(xì)胞抗原抗體特異性結(jié)合，可將脂質(zhì)體靶向到特定細(xì)胞和器官。但免疫脂質(zhì)體表面單抗應(yīng)達(dá)到一定數(shù)目，并且保持足夠的導(dǎo)靶活性才能發(fā)揮作用。Yanagie等[4]將抗癌胚抗原(CEA)單抗制備成免疫脂質(zhì)體，可與細(xì)胞表面帶有CEA的人胰腺癌細(xì)胞選擇性結(jié)合，應(yīng)用這種免疫脂質(zhì)體攜帶藥物向瘤內(nèi)注射，其抑瘤效果較普通脂質(zhì)體明顯增強(qiáng)，且能破壞正常組織與

4、癌組織交界處的惡性細(xì)胞。Goren等[5]將葉酸通過酰胺鍵連接在阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體中PEG鏈的末端制備了主動(dòng)靶向脂質(zhì)體，靜脈注射到患有M109HiFR腫瘤的BALB/c小鼠體內(nèi)。檢測(cè)結(jié)果表明：與阿霉素相比，葉酸阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體靶向性明顯，治療組與對(duì)照組的復(fù)發(fā)率分別為10%和65%。Saul等[6]制備了葉酸和mAb22(表皮生長因子受體的單克隆抗體)聯(lián)合介導(dǎo)的主動(dòng)靶向長循環(huán)脂質(zhì)體，并以KB細(xì)胞(同時(shí)表達(dá)葉酸受體和表皮生長因子受體)為模型進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。將KB細(xì)胞、封閉葉酸受體的KB細(xì)胞、封閉表皮生長因子受體的KB細(xì)胞、兩受體均被封閉的KB細(xì)胞培養(yǎng)在96孔板中，2h后分

5、別加入阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體、葉酸阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體，mAb225阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體及葉酸與mAb225聯(lián)合介導(dǎo)的長循環(huán)脂質(zhì)體。結(jié)果表明:與單一介導(dǎo)的脂質(zhì)體相比，聯(lián)合介導(dǎo)的主動(dòng)靶向長循環(huán)脂質(zhì)體保留了相近的細(xì)胞毒作用，同時(shí)其選擇性增強(qiáng)，能明顯降低不良反應(yīng)。抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑對(duì)腫瘤組織具有靶向性和緩釋性，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，持續(xù)作用時(shí)間長，全身分布藥量較少，減少了抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，顯示了其特有的優(yōu)越性。但由于脂質(zhì)體的制備和質(zhì)量控制工藝要求較高，導(dǎo)致其較難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，大多研究尚停留在實(shí)驗(yàn)室階段，所以如何實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)成為今后研究的方向。微球微球(mic

6、rosphere,MS)是指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實(shí)體，屬于基質(zhì)型骨架微粒。微球的粒徑可小至幾微米大到幾百微米，有成孔性微球、雙層微球等各種結(jié)構(gòu)形式。通過將具有較大副作用的藥物(如抗腫瘤藥物)置于微球內(nèi)，在靶器官局部釋放可達(dá)到保護(hù)藥物、延緩藥物的釋放、減少給藥次數(shù)、減小劑量和增加療效的目的[7]。藥物制成微球后，因其對(duì)特定器官和組織的靶向性及微粒中藥物釋放的緩釋性，已經(jīng)成為近年來靶向制劑和緩控釋制劑研究的熱點(diǎn)。Alexiou等[8]使氧化鐵核包覆一層淀粉聚合物殼，通過淀粉衍生物的磷酸基團(tuán)結(jié)合米托蒽醌藥物，成功用于左后肢VX2鱗狀上皮細(xì)胞患有癌癥的雌性新

7、西蘭白兔的治療。結(jié)果表明：利用磁靶向給藥系統(tǒng)，僅需全身劑量的20%，經(jīng)歷1d后，即可完全消除該腫瘤，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng);但若將米托蒽醌用傳統(tǒng)的股動(dòng)脈給藥方式治療，至少需75%的全身劑量才能完全消除腫瘤，且不良反應(yīng)大，如出現(xiàn)左后肢萎縮、脫毛、潰瘍及皮膚發(fā)炎等不良癥狀。同時(shí)該工作組也指出鐵磁流體不僅可以匯聚于癌癥組織，而且還能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。Goodwin等[9]研究了阿霉素磁性微球肝動(dòng)脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，建立了豬的肝癌模型。結(jié)果顯示肝癌細(xì)胞的壞死程度與栓塞程度成正比，阿霉素