川芎嗪的研究概況

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1、川芎嗪的研究概況【摘要】　　川芎嗪是中藥川芎中的主要活性生物堿，臨床上廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效。該文從川芎嗪的分析方法、藥理作用、臨床療效、藥動(dòng)學(xué)研究、制劑研究及結(jié)構(gòu)修飾等方面進(jìn)行了綜述?！娟P(guān)鍵詞】川芎嗪缺血性腦血管病制劑川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，是中藥川芎中的主要活性生物堿。川芎辛香行散，溫通血脈，上行頭顛，下走血海，功能活血行氣，祛風(fēng)止痛，被前人譽(yù)為血中之氣藥?，F(xiàn)代研究表明［1］川芎嗪具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用，臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效。1川

2、芎嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)　　川芎嗪為2，3，5，6-四甲基吡嗪，目前已可人工合成，當(dāng)前市場(chǎng)銷售的川芎嗪存在兩種鹽的形式，即鹽酸川芎嗪(TetramethylpyrazineHydrochloride，TMPH)和磷酸川芎嗪(TetramethylpyrazinePhosphate，TMPP)。其中磷酸川芎嗪比鹽酸川芎嗪熔點(diǎn)高(前者173～177℃，后者91℃)，不易升華，較為穩(wěn)定，用于注射時(shí)對(duì)血管刺激?。?］。川芎嗪分析方法研究　　川芎嗪的分析方法主要有紫外分光光度法、高效液相色譜法、氣相色譜法等。胡珊等［2］采用UV法，檢測(cè)波長(zhǎng)為29nm，建立了鹽酸川芎嗪氯化鈉注射

3、液中鹽酸川芎嗪的含量測(cè)定方法，簡(jiǎn)便、快捷、結(jié)果準(zhǔn)確。余慶斌等［3］以甲醇-水(65∶35)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，建立了HPLC法測(cè)定磷酸川芎嗪氯化鈉注射液中磷酸川芎嗪含量的測(cè)定方法，專屬性好，簡(jiǎn)捷，準(zhǔn)確。趙淑杰等［4］以/L的Na2HPO4的甲醇-水溶液，用磷酸調(diào)pH值為為流動(dòng)相，采用外梯度法洗脫樣品，在29nm處測(cè)定了救心通脈膠囊中磷酸川芎嗪的含量?！　∮捎赨V法檢測(cè)靈敏度偏低，生物樣品中川芎嗪的分析方法主要采用HPLC法。吳芳等［5］以甲醇-水(62∶38)為流動(dòng)相，用卡馬西平乙腈內(nèi)標(biāo)液沉淀蛋白后進(jìn)樣，檢測(cè)波長(zhǎng)為27nm，測(cè)定犬血漿中磷酸川芎嗪

4、的濃度，結(jié)果表明血漿中磷酸川芎嗪的最低檢測(cè)濃度為μg/ml，分析時(shí)僅需血漿100μl。所用方法靈敏、可靠，可用于磷酸川芎嗪及其制劑的藥物動(dòng)力學(xué)研究。張競(jìng)超等［6］采用HPLC法測(cè)定血液中磷酸川芎嗪的濃度，以甲醇-水(65∶35)為流動(dòng)相，尼群地平為內(nèi)標(biāo)，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。結(jié)果最低檢測(cè)濃度/L，方法快速、簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確，適合于磷酸川芎嗪血藥濃度測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究。郭軍等［7］建立了毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定健康志愿者血漿中川芎嗪含量的方法，色譜條件為：HP-5石英彈性毛細(xì)管柱(1m×)；柱溫85℃，進(jìn)樣口溫度230℃，氣化室溫240℃，載氣為氮?dú)?，流速為ml

5、/min。結(jié)果所建立的GC-FID測(cè)定法靈敏、可靠，可較好地用于川芎嗪體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。川芎嗪治療缺血性腦血管病的研究.1川芎嗪對(duì)缺血性腦血管病的藥理作用.改善血液流變性和阻止血栓形成川芎嗪能提高紅細(xì)胞變形能力，抑制ADP引起的血小板聚集［8］，改善血液流變性，從而改善腦組織缺血缺氧和減輕腦水腫。川芎嗪還能阻止血栓形成，表現(xiàn)在以下兩方面：①抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達(dá)：川芎嗪不僅能抑制內(nèi)毒素脂多糖所致內(nèi)皮細(xì)胞(EC)PAI-1蛋白分泌和mRNA表達(dá)，而且抑制ECPAl-1基礎(chǔ)水平的表達(dá)，從而促進(jìn)纖溶，阻止血栓形成［9］；②糾正血栓素(TX

6、A2)/前列環(huán)素(PGI2)失衡：川芎嗪顯著降低腦缺血后血漿TXA2，升高6-Keto-PGF1a，調(diào)節(jié)TXA2/PGI2失衡狀態(tài)，起到抗血栓作用。.影響內(nèi)皮素和一氧化氮含量?jī)?nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種血管收縮神經(jīng)肽，具有收縮腦血管、調(diào)節(jié)腦血流等作用。腦缺血后引起內(nèi)皮素含量升高，導(dǎo)致腦組織中小動(dòng)脈痙攣及小動(dòng)脈內(nèi)血小板聚集，減少損傷區(qū)的血液供應(yīng)，加重繼發(fā)性神經(jīng)組織損害［10］。一氧化氮能舒張血管，對(duì)腦缺血時(shí)的腦組織有保護(hù)作用，但過(guò)量NO可造成神經(jīng)組織的損傷。王萬(wàn)鐵等［11］報(bào)道，大鼠腦缺血-再灌注期間，血漿和腦組織中ET水平明顯升高，NO水平明顯下降，使用川芎

7、嗪后血漿和腦組織中ET水平明顯下降，血漿NO水平明顯增多，腦組織NO含量亦有增多。提示川芎嗪可通過(guò)降低機(jī)體ET，提高NO水平，有效減輕腦缺血再灌注損傷。.抑制鈣超載Ca2+在缺血性腦血管損傷中起重要作用，是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的“最后的共同通路”。川芎嗪是一種鈣離子拮抗劑，其直接作用于鈣通道，減少鈣的內(nèi)流；并可通過(guò)提高腦組織中Ca2+-ATP酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的外流，因而可減緩細(xì)胞內(nèi)的鈣超載［12］。.抗自由基損傷川芎嗪能減少大鼠缺血腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)的生成，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的含量［13］；降低缺血

8、性腦血管病病人血中LPO，提高血中SOD，從而減輕自