抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足需要。在抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估中，醫(yī)護(hù)人員和患者可能愿意承受相對(duì)較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所以抗腫瘤藥物的臨床研究除遵循一般藥物臨床研究原則外，還應(yīng)考慮其特殊性。由于腫瘤生物學(xué)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點(diǎn)；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長(zhǎng)患者的生存期、提高生存

2、質(zhì)量轉(zhuǎn)變，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經(jīng)變得不適宜，需要更多地探索能加快和促進(jìn)開發(fā)進(jìn)程的臨床研究策略。本指導(dǎo)原則將對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進(jìn)行闡述，重點(diǎn)闡述在不同臨床研究階段中需要重點(diǎn)考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供方法學(xué)指導(dǎo)。申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床研究時(shí)，還應(yīng)當(dāng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱SFDA）既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求進(jìn)行，對(duì)于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅

3、述。本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容，不適用于中藥制劑。藥物類別上主要針對(duì)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物臨床研究，由于非細(xì)胞毒類藥物（如信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，激素類等）是目前新藥開發(fā)的主要方向，本指導(dǎo)原則也將盡可能對(duì)此類別藥物臨床研究的不同之處進(jìn)行闡述。本指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)僅代表SFDA當(dāng)前對(duì)抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有情況，申請(qǐng)人在研究中應(yīng)始終堅(jiān)持具體問題具體分析的原則。尤其應(yīng)注意的是，抗腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對(duì)將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產(chǎn)生影響

4、，因此申請(qǐng)人可以積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時(shí)尋求SFDA藥品注冊(cè)部門的建議。二、臨床研究的總體考慮抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要目的是對(duì)藥物的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行初步研究，為后期研究給藥方案的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)支持；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要是探索性的研究，如給藥劑量探索、給藥方案探索、瘤腫有效性探索等，同時(shí)也觀察安全性；Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。需要指出，這種臨床研究的分期并不是固定的開發(fā)順序。在本指導(dǎo)原則中，盡管對(duì)Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗(yàn)

5、和Ⅲ期確證性試驗(yàn)區(qū)別對(duì)待，但統(tǒng)計(jì)假設(shè)的建立和檢驗(yàn)也可以成為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的一部分，同樣，部分探索性研究也可能成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的一部分。由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，因此可以采用探索的開發(fā)模式，按照預(yù)定的中期分析計(jì)劃，依據(jù)不斷積累的信息，對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整。應(yīng)明確每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，各期臨床試驗(yàn)間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計(jì)好下一期的臨床試驗(yàn)。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。由于腫瘤疾病特點(diǎn)和抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在考慮臨床研究

6、總體開發(fā)計(jì)劃時(shí)還需要考慮以下幾個(gè)問題：1.不同受試人群的探索由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進(jìn)入人體的I期研究一般應(yīng)選擇腫瘤患者進(jìn)行。在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候，患者才能參加試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進(jìn)行，在獲得對(duì)三線或二線治療的肯定療效后，再逐步向一線治療推進(jìn)。對(duì)某些藥物，根據(jù)其作用機(jī)制，預(yù)期與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合可能獲得協(xié)同效果，可能進(jìn)行與

7、一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)，此時(shí)可選擇初治患者進(jìn)行。在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療有利于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，新輔助化療和同期放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為抗腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在已肯定藥物在晚期腫瘤患者中的療效后，可在適宜的階段開展臨床試驗(yàn)，探索新藥與其他治療方法結(jié)合的方式，為擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍提供依據(jù)。2.不同給藥方案的探索通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥劑量等）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（DoseLimitedToxicity,DLT）和最大耐受劑量（Max

8、imalToleratedDose，MTD）。對(duì)于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下應(yīng)盡量提高給藥的劑量達(dá)到最佳療效，因此臨床研究早期宜盡可能對(duì)不同的給藥方案進(jìn)行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案