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《端粒酶與腫瘤的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、端粒、端粒酶及其腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展陳晨93K5B指導(dǎo)教師：于愛鳴【摘要】近些年來研究發(fā)現(xiàn)，端粒和端粒酶與人類的腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著極為密切的關(guān)系。端粒是線性染色體末端的一段特殊的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物；端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，其能以自身RNA為模板合成端粒，它的存在解決了染色體末端復(fù)制縮短問題，同時(shí)認(rèn)為端粒酶的過度表達(dá)與細(xì)胞的永生化和癌變直接相關(guān)。端粒酶抑制劑的研究和開發(fā)為腫瘤治療提供了新的思路，并有可能成為腫瘤治療的突破。本文主要介紹了端粒和端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能及其與腫瘤的關(guān)系，以及端粒酶抑制劑在腫瘤方面的應(yīng)用?！娟P(guān)鍵詞】端粒；端粒酶；腫瘤治療；抑
2、制劑【正文】長期以來，普遍認(rèn)為癌癥是由破壞細(xì)胞正常生長調(diào)節(jié)的多種基因突變引起。盡管不同的癌癥可能涉及到一個(gè)特定的基因突變，個(gè)體的癌癥往往表現(xiàn)為以多基因突變?yōu)樘卣?。除了這種特殊的病因?qū)W外，最近的研究支持一種新的模式，即端粒酶的激活可能是許多惡性腫瘤發(fā)生的先決條件[1]。近年來端粒酶抑制劑的研究和開發(fā)為腫瘤治療提供了新的思路，并有可能成為腫瘤治療的突破。一、端粒和端粒酶(一)端粒的結(jié)構(gòu)和功能早在上個(gè)世紀(jì)30年代，赫爾曼·馬勒(HermannMuller，1946年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者)和芭芭拉·麥克林托克(BarbaraMcClintock。1983年
3、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者)發(fā)現(xiàn)了染色體末端的一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)，他們認(rèn)為該結(jié)構(gòu)可以阻止染色體彼此黏附，并設(shè)想其可能具有保護(hù)性作用[2]。Muller將這種天然末端定義為端粒，她用希臘文的telos（末端）和meros（部分）創(chuàng)造了telomere（端粒）一詞[3,6]。端粒是真核細(xì)胞染色體末端的DNA重復(fù)序列和特異結(jié)合蛋白的復(fù)合體。在真核生物中廣泛存在。不同物種的端粒序列有所不同，但較相似。人類端粒DNA由基本序列單元-(TTAGGG)n-反復(fù)串聯(lián)而成，總長度約為2-15Kb。由于富含G堿基單鏈的不完全復(fù)制以及富含C堿基單鏈的特殊反應(yīng)，端粒在細(xì)胞的每一次分裂
4、過程中都會(huì)失去幾十個(gè)堿基序列。當(dāng)端?？s短到一定程度時(shí)，細(xì)胞就開始衰老或者步入死亡[12,13,14]。端粒DNA主要功能有：第一，保護(hù)染色體免受核酸酶降解；第二，防止染色體融合、降解、重組等損傷；第三，為端粒酶提供底物，解決DNA復(fù)制的末端隱縮，確保染色體的完全復(fù)制。(二)端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能端粒酶是1987年由Greider和Blackburn在四膜蟲細(xì)胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化的。人的端粒酶是由Morin于1989年首次在人宮頸癌Hela細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并鑒定的。目前，已分離的人的端粒酶包括3個(gè)主要組分：端粒酶RNA(humantelomeras
5、eRNA，hTR)、端粒酶相關(guān)蛋白（Telomerase-associatedprotein，TEPl)和端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)。人的端粒酶RNA(hTR)序列在1995年被克隆，發(fā)現(xiàn)它為單拷貝基因，由450個(gè)核苷酸組成，模板序列為5'-CUAACCCUAAC，其與人細(xì)胞端粒的反復(fù)串聯(lián)基本堿基序列單元-(TTAGGG)n-互補(bǔ)，從而能夠以自身為模板催化指導(dǎo)端粒DNA的合成，解決染色體的末端復(fù)制問題，防止端粒的縮短。二、端粒酶與腫瘤(一)端粒酶與腫瘤的發(fā)生——端粒、端
6、粒酶假說早在l970年，蘇聯(lián)科學(xué)家就曾經(jīng)提出：染色體末端逐漸丟失，細(xì)胞很可能會(huì)因染色體的縮短而最終退出細(xì)胞周期[4]。在腫瘤發(fā)生的早期，端粒長度大幅度地縮短，而端粒的縮短又反過來影響腫瘤的發(fā)生[5]。研究表明，端粒酶的激活可能是體細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟，是細(xì)胞癌變的早期事件。近年來，端粒、端粒酶假說受到了廣泛的關(guān)注和支持。大部分正常體細(xì)胞不表達(dá)端粒酶活性，隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒進(jìn)行性縮短。端粒的縮短也許是生物體細(xì)胞有絲分裂階段的一種調(diào)節(jié)措施，其中端粒酶起了主要的調(diào)控作用。由于染色體在每次細(xì)胞分裂中是不完全復(fù)制的，染色體末端序列不可避免
7、地會(huì)在某一點(diǎn)上發(fā)生進(jìn)行性丟失，這個(gè)位點(diǎn)不再保護(hù)染色體的末端免受重組或降解。1990年Harley提出端粒、端粒酶假說[15]，該假說認(rèn)為：端粒于每次細(xì)胞的有絲分裂過程中的進(jìn)行性丟失是正常的，端粒的長度作為一個(gè)決定細(xì)胞剩余復(fù)制能力的鐘(clock)。端?？s短至一定程度時(shí)，復(fù)制鐘停止運(yùn)轉(zhuǎn)，細(xì)胞停止增殖而老化[7,8]。這可能是由于端粒的丟失激活p53及其下游基因如p21和Rb誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯或凋亡的緣故，稱為第一死亡5率期(firstmortalitystage，M1期)。現(xiàn)已證實(shí)，若發(fā)生p53或Rb突變、SV40的T抗原突變，則可使細(xì)胞繞過(b
8、ypass)第一死亡率階段而繼續(xù)分裂(約50次)，此時(shí)端粒酶仍為陰性，端粒仍在進(jìn)一步縮短。之后到達(dá)第二死亡率期(secondmortalitystage，M2期)，
