粘膜疫苗與活載體疫苗

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1、粘膜疫苗與活載體疫苗2010/04/15粘膜免疫1963年Chodirker和Tomasi等對粘液Ig類型進(jìn)行大量免疫化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一種IgA類抗體，導(dǎo)致了粘膜免疫概念的產(chǎn)生。S-IgA介導(dǎo)的胃腸道的免疫保護(hù)粘膜免疫系統(tǒng)的組成1有結(jié)構(gòu)的組織：稱為黏膜濾泡，主要是腸相關(guān)淋巴組織和支氣管相關(guān)淋巴組織。他們是免疫應(yīng)答的傳入淋巴區(qū)，抗原由此進(jìn)入MIS（粘膜免疫系統(tǒng)），被抗原提呈捕獲、處理和提呈給T、B細(xì)胞，引發(fā)免疫應(yīng)答。2彌散淋巴組織：廣泛的分布黏膜固有層中，它們是免疫應(yīng)答的傳出淋巴區(qū)，漿細(xì)胞和致敏淋巴細(xì)胞通過歸巢機制遷至彌散淋

2、巴組織，抗體和致敏淋巴細(xì)胞在此發(fā)揮功能。粘膜免疫系統(tǒng)存在著功能性分離的位點誘導(dǎo)位點(inductivesite)：首次接觸抗原/疫苗誘導(dǎo)起始反應(yīng)的位點，腸相關(guān)淋巴組織(GALT),支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)、鼻淋巴組織(NALT)、眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織等。效應(yīng)位點(effectorsite)：攝取抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)，引起免疫保護(hù)的位點，腸道、呼吸道和生殖道等粘膜的固有層、部分腺體(乳腺、汗腺及禽哈德氏腺)和上皮間淋巴細(xì)胞(IEL)。粘膜免疫粘膜免疫系統(tǒng)存在著功能性分離的位點：誘導(dǎo)位點(inductivesit

3、e)：首次接觸抗原/疫苗誘導(dǎo)起始反應(yīng)的位點，腸相關(guān)淋巴組織(GALT),支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)、鼻淋巴組織(NALT)、眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織等。效應(yīng)位點(effectorsite)：攝取抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)，引起免疫保護(hù)的位點，腸道、呼吸道和生殖道等粘膜的固有層、部分腺體(乳腺、汗腺及禽哈德氏腺)和上皮間淋巴細(xì)胞(IEL)。腸道集合淋巴結(jié)(PP)對抗原的攝取從功能上和形態(tài)學(xué)上，腸道集合淋巴結(jié)分為三個區(qū):(1)彎隆區(qū)(domeregion)，由含微皺褶細(xì)胞(M細(xì)胞)、濾泡相關(guān)上皮(FAE)和淋巴細(xì)胞的上皮層覆

4、蓋;M細(xì)胞主要用于抗原轉(zhuǎn)運到誘導(dǎo)位點。(2)B細(xì)胞濾泡，常含一個或多個生發(fā)中心;(3)T細(xì)胞依賴區(qū)(TDA)，富含T細(xì)胞。腸道集合淋巴結(jié)引發(fā)的IgA抗體反應(yīng)(1)正常的抗原遞呈;(2)在Th細(xì)胞的輔助下，腸道集合淋巴結(jié)中B細(xì)胞對抗原刺激發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)行擴增，形成記憶細(xì)胞，散布到粘膜效應(yīng)位點如大、小腸的彌散性固有層。（3）當(dāng)歸巢至些效應(yīng)位點，B細(xì)胞進(jìn)行克隆擴增，一旦再接觸到相同抗原，在Th細(xì)胞和其分泌的細(xì)胞因子的輔助下，分化為分泌IgA的漿細(xì)胞;（4）B細(xì)胞和Th細(xì)胞經(jīng)過這種誘導(dǎo)，其子代遷移至效應(yīng)位點如胃腸道的固有層繼續(xù)發(fā)

5、育，這些過程構(gòu)成了粘膜共有的免疫系統(tǒng)腸道集合淋巴結(jié)引發(fā)的IgA抗體反應(yīng)怎樣針對粘膜免疫誘導(dǎo)位點抗原遞呈和激活B,T細(xì)胞亞群最佳？必須弄清病原體的致病機理以及宿主如何反應(yīng)來保護(hù)自己，才能設(shè)計最佳方案：(1)目前選擇使用的大量疫苗主要是特異性針對腸道集合淋巴結(jié)包括口服混合有粘膜佐劑、微膠囊或活載體釋放系統(tǒng)的抗原;(2)病原體是胞內(nèi)感染，在設(shè)計疫苗時，更多地考慮刺激CD4+Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)。（3）病原體經(jīng)細(xì)胞外機制引起疾病，應(yīng)考慮疫苗的免疫程序來優(yōu)化CD4+Th2細(xì)胞，引發(fā)體液免疫;新的粘膜免疫佐

6、劑—神經(jīng)肽免疫系統(tǒng)有其自身的調(diào)節(jié)途徑：經(jīng)細(xì)胞間相互作用和釋放細(xì)胞因子來控制B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)(entericnervoussystem,ENS)影響著胃腸道免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)ENS滲透到胃腸道的每個部位，波及廣泛的區(qū)域，影響著粘膜免疫的誘導(dǎo)和效應(yīng)功能，涉及免疫應(yīng)答的神經(jīng)調(diào)制質(zhì)(neuromodulator)達(dá)18種以上。新的粘膜免疫佐劑—神經(jīng)肽P物質(zhì)能刺激產(chǎn)生Ig細(xì)胞的發(fā)育，體內(nèi)排空P物質(zhì)則降低產(chǎn)生Ig細(xì)胞的數(shù)目。含P物質(zhì)的神經(jīng)纖維的密度和分布在哺乳動物種間變化很大，進(jìn)一步研究需要確定這種神經(jīng)纖維是否直接影響固

7、有層漿細(xì)胞或T細(xì)胞。血管活性腸肽(VIP)：淋巴細(xì)胞表達(dá)VIP受體，含VIP神經(jīng)纖維可滲透到腸道集合淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)。與P物質(zhì)發(fā)揮的刺激作用相反，VIP通過降低IL-2而IgA產(chǎn)生的減少。P物質(zhì)和VIP如何互相調(diào)節(jié)粘膜免疫反應(yīng)提供進(jìn)一步的研究。怎樣針對粘膜免疫誘導(dǎo)位點抗原遞呈和激活B,T細(xì)胞亞群最佳？將疫苗導(dǎo)向粘膜誘導(dǎo)位點，沿著Th細(xì)胞途徑驅(qū)動免疫反應(yīng)，提供長期的免疫保護(hù)(1)可溶性蛋白質(zhì)可特異性與腸道集合淋巴結(jié)的m細(xì)胞反應(yīng)，但不能刺激S-IgA抗體到保護(hù)水平，需要多次投放疫苗。(2)微膠囊代表了一種有效的抗原釋放的時

8、控機制。單個劑量口服接種的微膠囊疫苗會表現(xiàn)免疫記憶反應(yīng)。（1）（2）只有10％被吸收，將CT-B,LT-B連接到抗原上，導(dǎo)向腸道集合淋巴結(jié)M細(xì)胞，促進(jìn)其吸收。（3）應(yīng)用活載體釋放系統(tǒng)是一種可行的辦法。活載體疫苗構(gòu)建活載體疫苗的細(xì)菌載體構(gòu)建活載體疫苗的病毒載體構(gòu)建活載體疫苗的細(xì)菌載體減毒沙門氏菌、卡介苗、減毒腸致病性大腸桿菌、減毒弧