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1、非甾體抗雄激素藥物比卡魯胺的合成 【關(guān)鍵詞】比卡魯胺;非甾體抗雄激素類藥物;合成 前列腺癌在歐美是占第二位的常見(jiàn)男性惡性腫瘤,在美國(guó)前列腺癌發(fā)病率占第一位,死亡率則僅次于肺癌。亞洲的發(fā)病率較低,但隨著生活水平的提高,環(huán)境的變化和飲食的改變,該病的發(fā)生率呈迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。近年我國(guó)人民的生活水平也提高了不少,西方化的生活方式已經(jīng)出現(xiàn)在一些人的日常生活中,前列腺癌的發(fā)病率有可能相應(yīng)提高。據(jù)上海市的統(tǒng)計(jì),現(xiàn)在前列腺癌的發(fā)病率比60年代增加了50%以上,并且有更為迅速增加的趨勢(shì)。隨著人口壽命的延長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)
2、的改變及診斷水平的提高,前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率正逐年上升,近些年有快速增長(zhǎng)的趨勢(shì),預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)可能會(huì)成為嚴(yán)重威脅我國(guó)老年男性健康和生命的常見(jiàn)惡性腫瘤之一。 比卡魯胺(R-Bicalutamide)化學(xué)名為N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫?;?-2-羥基-2-甲基丙酰胺,是捷利康公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)較新的非甾體抗雄激素類藥物,1995年在英國(guó)首次上市,后在美國(guó)、歐洲、澳大利亞、日本等二十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市,用于與一種黃體激素釋放激素類似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林合用或在外科手術(shù)后治療晚
3、期前列腺癌,比卡魯胺在2000年的全球銷售是4.33億美元,增長(zhǎng)31%。該藥商品名為康士得(Casodex),它是一個(gè)純抗雄激素藥物,作用特異性強(qiáng),口服有效,給藥方便,耐受性好,且有較長(zhǎng)的半衰期[1]。由于其獨(dú)特的療效,目前已在國(guó)外用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治療[2]?! —ぁ ?合成方法 比卡魯胺(R-Bicalutamide)的合成文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下三種方法①以溴丙酮為起始原料,經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、氰化鉀羰基加成、水解成-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成[3](Scheme1)
4、?! 、谝?-甲基丙烯酰氯為起始原料,經(jīng)與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、碳碳雙鍵氧化成環(huán)氧化合物、再與對(duì)氟苯硫酚縮合、氧化而合成1[4](Scheme2)。 ?、垡?,3-環(huán)氧基-2-甲基丙酸甲酯為起始原料,經(jīng)與4-氟苯硫酚縮合、水解成α-羥基酸、再與2-三氟甲基-4-氨基苯腈縮合、氧化而合成1[5]。路線③中起始原料易合成,各步反應(yīng)較為成熟,工藝簡(jiǎn)單,避免使用劇毒化學(xué)品氰化鉀,且原料成本較低。因此,本文在路線③的基礎(chǔ)上,以2-甲基丙烯酸甲酯②為起始原料,經(jīng)氧化、縮合、水解成α-羥基酸④、再與
5、2-三氟甲基-4-氨基苯腈在氯化亞砜作用下縮合、氧化而合成(Scheme3)。 2實(shí)驗(yàn)部分 2.1儀器與試劑 2.1.1儀器RY-2型熔點(diǎn)儀。FossHeraeus型元素分析儀。Nicolet170SXFT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。BrukerAM-500MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。Agilent1100LC/MSD型質(zhì)譜儀?! —ぁ ?.1.2試劑4-氟苯硫酚和2-三氟甲基-4-氨基苯腈,工業(yè)品,南京惠爾精細(xì)化學(xué)品有限公司;其他試劑均為市售分析純。
6、2.1.3實(shí)驗(yàn)步驟 2.1.3.12,3-環(huán)氧基-2-甲基丙酸甲酯(3)的制備[6] 于3個(gè)口瓶中加入252g(520mmol)與環(huán)己烷1000ml,攪拌下加入85%間氯過(guò)氧化苯甲酸158g(780mmol),升溫至回流反應(yīng)5h,冷卻、過(guò)濾除去析出的間氯苯甲酸。濾液減壓濃縮回收環(huán)己烷至總體積的1/3,過(guò)濾除去析出的固體,濾液分別用飽和NaCO3溶液(3×200ml)、蒸餾水(3×100ml)洗滌,無(wú)水MgSO4干燥。減壓回收環(huán)己烷,所得淡黃色液體減壓蒸餾收集45℃~50°C/1.33kPa的餾份
7、(Lit[6]56°C/3.7kPa)得332g,回收率為53%。 2.1.3.23-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酸(4)的制備 于三口瓶中,室溫?cái)嚢柘聦?0%的NaOH14g(350mmol)加至4-氟苯硫酚41g(320mmol)與THF500ml的混合物中。加畢,繼續(xù)攪拌30min后,再于冰浴下滴加330g(260mmol)的THF150ml溶液,注意滴加速度使反應(yīng)溫度不超過(guò)20℃。滴畢,移去冰浴,緩慢升至室溫并攪拌30min后再升溫至60℃反應(yīng)5h。減壓回收THF至總體積的1/2,
8、殘留物用10%濃H2SO4的乙醇溶液中和至pH=6~7后加入NaOH20g與水300ml及乙醇300ml的混和液,升溫至回流反應(yīng)24h。減壓回收乙醇,殘留物中加入水250ml后用乙醚(2×250ml)提取。水層用濃HCl調(diào)pH=1~2,乙醚(3×300ml)提取,合并有機(jī)層,用飽和NaCl溶液(2×200ml)洗滌,無(wú)水MgSO4干燥。減壓回收乙醚,殘余固體于V(石油醚):V(氯仿)=5:1混合溶劑中重結(jié)晶得437g,回收