促紅細(xì)胞生成素減輕腦缺血機(jī)制損傷研究進(jìn)展

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1、促紅細(xì)胞生成素減輕腦缺血機(jī)制損傷研究的進(jìn)展摘要:促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,Epo)是一種主要影響紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子,是一種含唾液酸的糖蛋白,主要由腎臟和胎肝合成,是刺激紅系祖細(xì)胞增殖、分化與成熟的主要細(xì)胞因子。Epo分子量為34kD,由165個(gè)氨基酸組成。天然的Epo分為兩種類型:即碳水化合物含量分別為34%的α型和26%的β型。顯然,其劃分依據(jù)為碳水化合物的含量多少。人類Epo基因位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂22區(qū),因此這兩種類型的Epo在生物學(xué)特性、抗原性和功能完全相同。1985年成功克隆出了它的cDNA,并且利用基因重組技術(shù)制成重組人促紅細(xì)胞生成素(r

2、ecombinanthumanerythropoietin,rHuEpo)用于臨床貧血治療。隨著Epo及其受體(Eporeceptor,EpoR)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的發(fā)現(xiàn)和深入研究,Epo與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系受到研究者的高度重視。研究表明,腦缺血機(jī)制損傷后,Epo可發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡,減輕興奮性氨基酸的毒性反應(yīng),減輕應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等保護(hù)作用。關(guān)鍵詞:促紅細(xì)胞生成素腦缺血損傷細(xì)胞凋亡機(jī)制本文就Epo對(duì)腦缺血機(jī)制損傷的保護(hù)作用綜述如下。1Epo及EpoR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布1.1正常腦組織內(nèi)Epo的表達(dá)正常腦組織內(nèi)存在少量的Epo蛋白。Masuda等[1]第一次在體外培養(yǎng)鼠胚

3、胎腦細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自身分泌的Epo,并進(jìn)一步證實(shí)這種Epo在糖基化水平上與血清Epo有很大不同(鼠胚胎腦細(xì)胞分泌的Epo與血清Epo相比,含有的唾液酸少、分子小、作用強(qiáng))。Epo及EpoR的mRNA是Juul等[2]在利用PCR逆轉(zhuǎn)錄技術(shù)培養(yǎng)人類胚胎脊髓細(xì)胞時(shí)檢測(cè)到的,證實(shí)在腦組織中確實(shí)存在Epo和EpoR。Nagai[3]等進(jìn)一步證實(shí),EpomRNA存在星形膠質(zhì)細(xì)胞,而EpoR存在于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。由此可以證明腦內(nèi)Epo的主要生成細(xì)胞是星形膠質(zhì)細(xì)胞。Bernaudin[4]等利用膜片鉗和反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)除了星形膠質(zhì)細(xì)胞外,神經(jīng)元也是腦內(nèi)Epo的

4、來源之一。Juul[5]等利用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)從孕后5周的胚胎到成年,在大腦不同發(fā)育階段的腦組織切片上,神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均存在Epo及EpoR的特異性抗體。以上研究說明正常情況下,大腦組織內(nèi)存在內(nèi)源性Epo及其受體,并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能。1.2腦缺血機(jī)制損傷后Epo的表達(dá)許多研究均發(fā)現(xiàn),腦缺血機(jī)制損傷時(shí),Epo及EpoR的表達(dá)增加。Nagai[3]等在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞原代培養(yǎng)的研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)培養(yǎng)于低氧濃度時(shí),神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)EpomRNA的聚集超過正常20~100倍,且Epo的生成量同時(shí)增加。Shingo[6]等的研究表明,培養(yǎng)中的神經(jīng)干細(xì)胞

5、在缺氧量適度的環(huán)境中比在正常氧環(huán)境要多產(chǎn)生2~3的倍神經(jīng)元,并且這種現(xiàn)象與Epo基因表達(dá)產(chǎn)物增加密切相關(guān)。Bernaudin[7]等還觀察了局灶性持續(xù)腦缺血小鼠Epo表達(dá)的時(shí)間和空間分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)除了神經(jīng)元,缺血后1天的內(nèi)皮細(xì)胞、3天的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、7天的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞均可產(chǎn)生腦源性EpomRNA。2Epo的產(chǎn)生與作用機(jī)制2.1腦缺血機(jī)制損傷后Epo的產(chǎn)生機(jī)制腦內(nèi)Epo的產(chǎn)生和腦組織供血供氧情況密切相關(guān),即氧張力可以很大幅度的調(diào)節(jié)腦源性Epo的生成。具體調(diào)節(jié)機(jī)制如下:當(dāng)腦部形成缺氧壞境時(shí),Epo與EpoR的比值可大幅度上調(diào),以一種對(duì)缺氧正常生理反應(yīng)的早期介質(zhì)

6、的角色而發(fā)揮相應(yīng)作用,這是機(jī)體生理性自我保護(hù)機(jī)制的一個(gè)重要組成部分。在Epo生成量本文來自中國論文發(fā)表中心(http://www.lzzc.com/lunwen/jianzhulunwen/2014-09-24/1753.html),了解更多信息請(qǐng)登錄中國論文發(fā)表中心逐漸增多的過程中,缺血半影區(qū)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞EpoR的表達(dá)速率也明顯上調(diào),進(jìn)一步加強(qiáng)了Epo的作用效果。但是,但腦缺血機(jī)制收到傷害時(shí),在其局部會(huì)生成缺氧反應(yīng)因子(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1),HIF-1穿越各膜層進(jìn)入細(xì)胞核并與染色體上的缺氧反應(yīng)成分(hypoxiaresponse

7、element,HRE)結(jié)合起來,進(jìn)而包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,糖酵解酶系,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及Epo等在內(nèi)的一系列基因的轉(zhuǎn)錄。此外,研究還發(fā)現(xiàn)Epo的生成過程中還需要其它因素參與。(1)H2O2是Epo生成調(diào)節(jié)過程中的胞內(nèi)信號(hào)分子,即當(dāng)胞內(nèi)H2O2含量較高時(shí)Epo的表達(dá)受抑制,反之抑制解除Epo表達(dá)增強(qiáng)。推斷依據(jù)如下:Fandrey等[8]用肝細(xì)胞癌HepG2進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),胞漿內(nèi)的H2O2在缺氧環(huán)境下或在培養(yǎng)基中加入還原性物質(zhì)(氯化鈷(CoCl2)、去鐵胺(DSF)、NADPH等)時(shí)其含量會(huì)明顯下降,Epo表達(dá)反而明顯增多;

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