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1、系膜細胞、TNF【摘要】腎纖維化是大多數(shù)免疫和非免疫性腎臟疾病的共同病理特征，是多種腎臟疾病進行性腎功能喪失的最后通路。系膜細胞是維持正常腎小球結(jié)構(gòu)和功能需要的三種腎小球細胞之一，下面淺括腎小球細胞、TNF-α、NF-κB在腎小球纖維化過程中的相互內(nèi)在關(guān)系?！娟P(guān)鍵詞】系膜細胞；TNF-α；NF-κB；腎小球纖維化腎纖維化是大多數(shù)免疫和非免疫性腎臟疾病的共同病理特征，是多種腎臟疾病進行性腎功能喪失的最后通路。當腎纖維化已經(jīng)啟動后，若不給予適當?shù)闹委?，那么即使在起始致病因素去除后纖維化仍會進行，這說明繼發(fā)性機制在后續(xù)腎損
2、傷中起著重要的作用〔1，2〕。近年來由于細胞分子生物學技術(shù)的發(fā)展，推動了對腎臟細胞生物學研究的深入，從而證實腎臟細胞的活化增殖對進展性腎病的發(fā)生、發(fā)展有著重要的影響。而在慢性進展性腎小球疾病中，腎小球固有細胞不但是受害的靶細胞，而且通過細胞活化產(chǎn)生多種細胞因子、生長因子等活躍的調(diào)節(jié)分子參與疾病的發(fā)展過程。它們可以直接合成ECM，也能夠產(chǎn)生蛋白酶調(diào)節(jié)ECM的代謝。1腎小球系膜細胞系膜細胞是維持正常腎小球結(jié)構(gòu)和功能需要的三種腎小球細胞之一，目前已知系膜細胞至少有2種，一種是平滑肌樣細胞，占絕大多數(shù)，為腎小球固有細胞；另一
3、種是Ia-陽性的吞噬細胞，為骨髓源性細胞。腎小球系膜細胞是多種細胞因子的分泌源，同時又是多種細胞因子作用的主要靶細胞，具有許多重要的生理功能，如分泌細胞基質(zhì)，產(chǎn)生細胞因子，通過收縮與擴張作用，參與腎小球血流動力學的調(diào)節(jié)，其所具有的吞噬功能又使它在腎小球系膜區(qū)大分子物質(zhì)的清除中扮演重要角色，此外它還參與免疫調(diào)節(jié)功能，是腎小球中功能最為活躍的一類固有細胞。正常情況下，腎小球系膜細胞僅行使收縮、吞噬及維持基質(zhì)的正常代謝等功能。在病理情況下，系膜細胞可通過自分泌或旁分泌形式釋放多種細胞因子，使細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，而某些高濃度
4、的細胞因子又反過來促進系膜細胞的增殖，進而加重腎小球的損害。系膜細胞是分泌產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的主要細胞之一，而系膜基質(zhì)聚集則是腎小球硬化機制的關(guān)鍵。系膜細胞損傷后，細胞及基質(zhì)發(fā)生一系列的改變,參與腎小球纖維化的形成，包括表型轉(zhuǎn)化、系膜細胞的過度增生、系膜基質(zhì)產(chǎn)生過多和降解減少、系膜細胞異常凋亡等。（1）表型轉(zhuǎn)化：在病理情況下，損傷后的系膜細胞由靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)而表現(xiàn)為細胞增殖活躍，表達a-平滑肌肌動蛋白和胎兒型肌球蛋白，具有了肌纖維細胞樣特性，增強合成ECM蛋白，引起細胞外基質(zhì)增多。（2）系膜細胞的過度增生：表型轉(zhuǎn)化后的系膜細
5、胞，可導致各種細胞因子釋放增加，一方面導致系膜細胞過度增生以及基質(zhì)合成顯著增加以及降解減少；同時導致其他各種固有細胞損傷，腎小球損傷進行性發(fā)展。（3）系膜基質(zhì)產(chǎn)生過多和降解減少：腎小球固有細胞產(chǎn)生或者調(diào)節(jié)的TGF-β、結(jié)締組織生長因子、降解酶以及其抑制系統(tǒng)等共同作用導致：①ECM合成增加；②降解減少；③ECM的沉積〔3〕。（4）系膜細胞異常凋亡：系膜細胞過度凋亡可能是晚期腎小球纖維化腎小球細胞丟失的主要原因。慢性腎病時多種致病因素，如脂質(zhì)異常、RAS作用過強和高血糖等，均可誘導系膜細胞凋亡。Border把腎小球硬化的
6、病理特點歸納為：（1）系膜基質(zhì)的增多或系膜區(qū)增寬；（2）GBM增厚及不規(guī)則；（3）腎小球毛細血管襻的閉塞并伴濾過面積減少〔4〕。ECM從形態(tài)上分為腎小球基底膜及系膜基質(zhì)兩部分，實驗研究可以看到系膜細胞及基質(zhì)增多的相關(guān)性。系膜基質(zhì)的生化成分包括Ⅳ型膠原、糖蛋白和蛋白多糖。體外培養(yǎng)證實腎小球的三種固有細胞均能產(chǎn)生ECM，其中以系膜細胞為最強，系膜細胞產(chǎn)生系膜基質(zhì)，正常狀態(tài)下產(chǎn)生和消除處在動態(tài)平衡，當系膜細胞或清除防御功能受抑制時，便可產(chǎn)生過多的系膜基質(zhì)〔5〕。過量聚積的系膜基質(zhì)可以導致毛細血管被擠壓、閉塞、濾過面積減少，
7、最終導致腎小球硬化的發(fā)生及腎功能衰退。系膜基質(zhì)的聚積還可導致系膜清除功能障礙，使進入系膜區(qū)的致病因子不能被及時清除，而導致腎損害進一步加重。ECM通過與細胞膜上的特異受體整合素結(jié)合，對細胞的增殖、分化、物質(zhì)合成等生物功能具有重要調(diào)控作用〔6〕。因此，ECM的異常聚積，也可導致細胞功能異常，加重腎臟損害。腎小球系膜細胞及基質(zhì)增多是多種類型腎小球疾病常見而又突出的病理形態(tài)學特征，是腎小球走向纖維化的重要因素之一，最終導致腎小球纖維化和間質(zhì)纖維化。體內(nèi)外多種物質(zhì)包括內(nèi)毒素、免疫復合物、糖基化終末產(chǎn)物、各種炎性介質(zhì)和細胞因子
8、都可導致腎小球系膜細胞增殖，而增生的系膜細胞分泌的ECM沉積，逐漸使腎小球纖維化。另外各種原發(fā)性病理損傷也可通過不同疾病類型特異的病理過程，使部分腎小球受到損害、功能性腎單位減少，進而引起腎小球發(fā)生一系列的代償性改變，如系膜細胞肥大、增殖及細胞間質(zhì)合成代謝加強等。這種腎小球系膜的代償性變化的結(jié)果，反過來又會造成另一部分腎小球的損害、功能性腎單位
