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1、炎性反應(yīng)與自噬在急性肺損傷中的作用 【中圖分類號】R541【文獻標識碼】A【文章編號】2095-6851（2017）04-0-01 1.炎性反應(yīng)與急性肺損傷 急性肺損傷病理表現(xiàn)為肺泡毛細血管充血、出血、微血栓形成，蛋白滲出，炎癥細胞浸潤，肺泡水腫及間質(zhì)增厚，炎性細胞因子增高等[1]。在急性肺損傷中，炎性反應(yīng)的參與主要表現(xiàn)為釋放多種細胞因子，在此過程中，巨噬細胞被其刺激分泌了白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10作為主要的抗炎因子在人體免疫系統(tǒng)中存在參與炎性反應(yīng)[2]。而作為T
2、NF超家族中最廣泛研究的成員，TNF-α在ALI的體內(nèi)平衡和病理生理學中是重要的。TNF-α能夠在肺內(nèi)皮細胞活化中起誘導作用，并能對毛細血管的滲漏、白細胞的遷移起到促進作用，使肺泡水腫加重，阻礙氣體交換，推進ALI向ARDS進展。而IL-10作為機體重要的抗炎因子能與TNF-α產(chǎn)生拮抗作用，抑制TNF-α的產(chǎn)生，防止機體繼發(fā)性損害，從而起到保護作用，在急性肺損傷中緩解癥狀[3]。有研究報道IL-10含量的升高是在促炎因子如TNF-α、IL-1β發(fā)揮作用才被誘導釋放[4]。 2.自噬與肺損傷 自噬是依賴溶酶體調(diào)節(jié)
3、細胞器和蛋白質(zhì)加工周轉(zhuǎn)的細胞通路[5]。進入溶酶體的底物，其進入途徑各相徑庭，依照這種不同可將細胞自噬分為：巨自噬（macroautophagy，即通常所指的自噬）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperonmediatedautophagy，CMA）[6]。自噬體的數(shù)量是反映自噬程度的標志，自噬體的延伸和成熟需要兩個泛素（Ub）樣的連接系統(tǒng)：ATG5-ATG12和微管相關(guān)蛋白-1輕鏈-3（LC3-ATG8）共軛系統(tǒng)[7，8]。在哺乳動物中，LC3-I（未綴合的細胞溶質(zhì)形式）轉(zhuǎn)化為
4、LC3-II（自噬體膜相關(guān)的磷脂酰乙醇胺綴合形式）被認為是自噬體形成的標志[7，9]，Beclin1也是自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性因子，能與一些大分子化合物結(jié)合激活自噬，包括hvps34，III類磷脂酰肌醇-3激酶（pi3kc3）和其它一些相互作用的因子[8，10]。自噬在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要的作用，參與維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的各種代謝途徑。有研究報道atg7基因敲除的小鼠特在饑餓后血糖和氨基酸水平均顯示降低明顯[11]。除了能直接通過基因調(diào)控能量產(chǎn)生，自噬還通過分解脂滴以產(chǎn)生能量（脂吞噬）參與脂質(zhì)代謝[12]。代謝組分
5、析還表明自噬是維持三羧酸循環(huán)相關(guān)的代謝物所必需的[13]，對維持線粒體穩(wěn)態(tài)有重要作用。損傷的線粒體可以通過自噬選擇性的去除，并維持正常的線粒體功能（線粒體自噬功能）。有研究報道，線粒體中自噬這一保護機制已被發(fā)現(xiàn)與人類一些疾病的發(fā)生相關(guān)，如與帕金森病的致病機理有相關(guān)性?！ ∽允珊偷蛲鱿嚓P(guān)分子能彼此相互作用，除了與細胞凋亡存在著相互作用外，自噬也參與了感染和炎癥性疾病，Beclin1和LC3B可通過保持線粒體穩(wěn)態(tài)負向調(diào)節(jié)炎癥小體的激活。在適應(yīng)性免疫中自噬發(fā)揮其作用主要是抗原呈遞和抗體產(chǎn)生，以組織相容性復合體（MHCⅠ）
6、Ⅰ和組織相容性復合體（MHCⅡ）Ⅱ呈遞抗原，并分別激活CD8+和CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生抗體。除此外，還需要B細胞不斷分化和漿細胞不斷產(chǎn)生抗體[18]。結(jié)合綜上研究成果可推測自噬在急性肺損傷中自噬可能也發(fā)揮著重要作用，抑制自噬可能在一定程度上改善急性肺損傷的癥狀?！ ‰S著對自噬研究的深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)自噬的藥物如雷帕霉素，但其沒被證實有調(diào)節(jié)自噬活性的功能，現(xiàn)在這些藥物在肺病的臨床試驗中被研究為自噬調(diào)節(jié)劑[19]。此外，使用氫氯喹和其他抗癌藥物如厄洛替尼的干預在兩個臨床試驗（1/2期和2期）中用于非小細胞肺癌。自噬最初被證
7、明在嚙齒動物研究的抗腫瘤作用中呈正相關(guān)，隨著對腫瘤中自噬研究的深入，目前用于癌癥治療的策略更可能基于抑制自噬?！ ?.前景與展望 綜上，TNF-α和IL-10是急性肺損傷中的炎性反應(yīng)指標，LC3II和Beclin1的含量是反映自噬作用的標志，這些指標在急性肺損傷中的作用越來越受到廣泛重視，而自噬蛋白LC3II和Beclin1在細胞死亡中所扮演的角色尚存在爭議，可能促進死亡，也有可能反過來抑制死亡，這也是自噬作用在未來研究中需要關(guān)注的重點，仍需要廣泛的實驗和臨床研究?！ ⒖嘉墨I [1]HeQQ，HeX，Wang
8、YP，etal.Transplantationofbonemarrow-derivedmesenchymalstemcells（BMSCs）improvesbrainischemia-inducedpulmonaryinjuryinratsassociatedtoTNF-αexpression[J].BehavBrainFunct.2016.12（1）：9.
