中藥對(duì)腎間質(zhì)纖維化bmp

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1、中藥對(duì)腎間質(zhì)纖維化BMP袁慧嬋1羅敬月1高藝格1吳超勇1張佳1王謙21.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京100029[摘要]腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟疾病發(fā)展至終末期引起腎衰竭的共同病理變化，內(nèi)源性拮抗因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)可從多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)腎間質(zhì)纖維化（RIF）起到明顯的抑制作用，其中由smads蛋白介導(dǎo)的BMP-7/smads信號(hào)通路是其延緩腎間質(zhì)纖維化的途徑之一。從BMP-7入手研究抗腎間質(zhì)纖維化的治療是目前重要的一個(gè)突破口?，F(xiàn)就中藥對(duì)BMP-7/smad信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)在RIF的研究進(jìn)行綜述，為臨床中醫(yī)藥治療提供

2、參考。.jyqkads；腎間質(zhì)纖維化[中圖分類(lèi)號(hào)]R277.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[]1674-074２（２０１5）02（c）－０192-03腎間質(zhì)纖維化（renalinterstitialfibrosis，RIF）是目前臨床上多種慢性進(jìn)行性腎臟疾病進(jìn)展至終末期引起腎功能衰竭的共同病理變化。腎間質(zhì)纖維化的形成涉及細(xì)胞、細(xì)胞因子等多個(gè)因素的作用，最后導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)（ExtracellularMatrixc,ECM）在腎間質(zhì)內(nèi)沉積。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone-morphorgeicproteins，BMP)是一種分泌性多功能蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的成員之一。BMPs家

3、族成員包括20多種蛋白,而其中BMP-7又與骨、腎臟、眼疾病以及其治療密切相關(guān)[1-6]。smad是細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞蛋白，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的smad信號(hào)蛋白有8種，將其根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為受體激活型Smads（R-smads），通用型Smads（Co-smads）和抑制性Smads(I-smads)三類(lèi)。其中Smad1,5,8,4,6,7蛋白又參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)和活化素(actinvin)等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。目前，BMP-7被認(rèn)為是重要的抗腎纖維化因子，其可以抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的形成、抑制腎臟上皮細(xì)胞凋亡、直接抑制TGF-β1表達(dá)

4、、影響TGF-β1/Smads信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)促炎性因子等而發(fā)揮抗纖維化的作用[8-12]。BMP-7作為T(mén)GF-β超家族的一員，可以拮抗TGF-β的致纖維化作用，同時(shí)BMP-7也是機(jī)體內(nèi)天然的內(nèi)源性分子，故通過(guò)提升BMP-7的表達(dá)或者增強(qiáng)BMP-7/smads信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)成為目前治療腎間質(zhì)纖維化的新思路?，F(xiàn)將中藥對(duì)腎間質(zhì)纖維化BMP-7/smads信號(hào)通路的干預(yù)進(jìn)行總結(jié)。1單味中藥及有效成分提取物研究1.1黃芪黃芪其性味甘、溫，歸肺、脾經(jīng)；具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣行血、托毒生肌、益衛(wèi)固表、利水消腫之效。在腎臟治療中黃芪單方及其復(fù)方應(yīng)用均很廣泛。王收寶等人[13]觀察

5、黃芪注射液對(duì)糖尿病大鼠腎臟骨形成蛋白7(BMP-7)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)表達(dá)的影響，結(jié)果顯示CTGF蛋白及mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，治療組腎組織BMP-7蛋白及mRNA表達(dá)升高,提示黃芪注射液可通過(guò)上調(diào)BMP-7蛋白及mRNA表達(dá)保護(hù)大鼠腎臟。1.2白藜蘆醇與氨基胍馮帆等人[14]采用長(zhǎng)期給予ad5mRNA表達(dá)，TGF-β1與Smad5的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其實(shí)驗(yàn)提示了在糖尿病腎?。―N）時(shí)BMP-7可能主要通過(guò)Smad5發(fā)揮拮抗TGF-β1的作用，減少ECM從而減輕腎臟纖維化。1.3雷公藤多苷張燕[15]通過(guò)鏈脲佐菌素腹腔注射建立DN大鼠模型后進(jìn)行藥物干預(yù)，觀察血

6、清肌醉、尿素氮、NAG等生化指標(biāo)并測(cè)定腎組織內(nèi)TGF-β1、BMP-7、Gremlin核酸及蛋白的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)雷公藤多苷（TP-7的核酸及蛋白表達(dá)，從而起到延緩腎間質(zhì)纖維化的作用。1.4葛根素劉圣等人[16]以鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射復(fù)制早期DN大鼠模型，藥物干預(yù)5周后免疫組化、RT-PCR檢測(cè)腎組織BMP-7蛋白及mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示：對(duì)比模型組，葛根素（Pue）高、中、低劑量組大鼠FBG、腎/體質(zhì)量比值（KP-7蛋白及mRNA表達(dá)增多；Pue高、中劑量組24h尿量、24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白顯著降低，提示葛根素可以通過(guò)升高bmp-7蛋白及其m

7、RNA表達(dá)改善早期DN大鼠腎功能病變。1.5三七總皂苷郭兆安等[17]通過(guò)UUO模型，運(yùn)用免疫組化法對(duì)各組大鼠腎組織中TGF-β1,Smad7,Smad2,BMP-7的蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，研究三七總皂苷抗腎間質(zhì)纖維化在其中的作用，得到的結(jié)果為UUO大鼠腎組織中TGF-β1、Smad2蛋白的表達(dá)明顯升高，而Smad7,BMP-7的蛋白表達(dá)明顯減少，腎小管損傷指數(shù)（TII）升高，腎功能惡化；經(jīng)過(guò)三七總皂苷（PNS）干預(yù)后，TGF-β1、Smad2在腎組中的表達(dá)下調(diào)，BMP-7,Smad7表達(dá)上調(diào)。提示TGF-β1信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)被PNS通過(guò)干預(yù)BMP-7/Smads/