治療老年癡呆藥物的設(shè)計研究進(jìn)展

《治療老年癡呆藥物的設(shè)計研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、WORD文檔下載可編輯治療老年癡呆藥物的研究進(jìn)展摘要：老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。近年來，AD的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生命健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。阿爾茨海默病的藥物治療包括：膽堿酯酶抑制劑、改善腦循環(huán)和腦代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)療法等。關(guān)鍵詞：老年癡呆癥；發(fā)生機(jī)制；治療藥物前言：癡呆病(Dementia)是一種持續(xù)

2、性的智能障礙，病因十分復(fù)雜，既有遺傳因素，又有后天的環(huán)境影響和誘發(fā)，可引起癡呆的疾病高達(dá)百余種[1]。這是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，早期表現(xiàn)為短期記憶力缺失，隨著疾病的發(fā)展，大腦神經(jīng)細(xì)胞功能逐漸喪失，造成記憶力、判斷力、方位感、注意力和語言能力的損傷，并伴有行為和人格方面的改變，最終在5～10年內(nèi)導(dǎo)致病人死亡[2]?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%?，F(xiàn)代

3、醫(yī)學(xué)上把老年性癡呆主要分為阿爾茨海默氏?。ˋD）、血管性癡呆（VD）、混合性癡呆（AD合并VD）和其他癡呆（OD）。其中，AD和VD是老年癡呆癥中最為常見的兩種類型，這兩種類型占到老年期癡呆的80%以上,AD更常見，且研究的更多[3]。AD專業(yè)資料整理分享WORD文檔下載可編輯非常頑固難治，其發(fā)病機(jī)制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈該病的有效方法[4]。目前AD一線治療藥物，比如乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無法阻止病情的進(jìn)展。因此尋找具有治療作用（dis

4、ease-modifying）的抗AD藥物成為當(dāng)前藥物開發(fā)的熱點[5]。近年來，神經(jīng)生理、生化和藥理等方面的基礎(chǔ)研究不斷深入，導(dǎo)致AD藥物的研究和開發(fā)不斷取得階段進(jìn)展，但大多集中在臨床前研究。最近幾個寄予厚望的新藥，如輝瑞的Latrepirdine和禮來的Semagacestat，三期臨床相繼失敗，讓人們重新開始審視AD藥物的研發(fā)策略，主要集中在對AD發(fā)病機(jī)制的理解，診斷的缺陷，靶點的選擇以及臨床方案的設(shè)計等方面[6]。本文將對AD的發(fā)病機(jī)制作簡單介紹，并回顧基于這些機(jī)制的藥物，希望從這些成功和不成功的案

5、例中得到啟發(fā)，為今后AD藥物的開發(fā)和研究提供思路和方向。1發(fā)病機(jī)制老年癡呆癥是一種病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病[7]。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑，神經(jīng)原纖維結(jié)等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少[8]。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞

6、。正常情況下，基底節(jié)區(qū)發(fā)出的纖維投射到大腦與記憶和認(rèn)知有關(guān)的皮質(zhì)，它釋放乙酰膽堿。短期記憶的形成必須有乙酰膽堿的參與，患者與正常人相比乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的含量比正常人減少90%[9]。經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白片段（包括淀粉樣前蛋白的片段）[10]。目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要有兩種[11]：1.由于淀粉樣前蛋白的異常導(dǎo)致蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡，基因位于21號染色體。專業(yè)資料整理分享WORD文檔下載可編輯2

7、.與載脂蛋白E（APO-E4）的基因有關(guān)，APO-E4的增多能對抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。APO-基因純合子比雜合子患病幾率高。2治療老年癡呆的藥物2.1膽堿能藥物膽堿脂酶抑制劑（AchE1）為目前臨床上治療AD最常用的藥物。膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕、中度老年性癡呆（AD）。乙酰膽堿酯酶抑制劑以他克林（tacrine）為代表，目前在臨床使用的藥物主要有多奈哌齊（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏

8、（Galantamine）、石杉堿（HuperzineA）等，這些都是改善膽堿系統(tǒng)的藥物[12]。2.1.1他克林四氫氨基吡啶是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有活性的氨基活性的氨基吡啶，為1993年第一個獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD的可逆性非選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑和丁膽堿酯酶抑制劑[13]。本品通過抑制乙酰膽堿減緩大腦皮層中樞神經(jīng)釋放乙酰膽堿的降解，從而增加乙酰膽堿的濃度，改善AD病人的認(rèn)識功能，絕對生物利用度17%，患者年齡和腎臟不影