藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南

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1、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南第一篇總則第一章驗(yàn)證的由來(lái)及意義第一節(jié)引言世界上第一個(gè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)1962年在美國(guó)誕生。GMP的理論在此后6年多時(shí)間中經(jīng)受了考驗(yàn)，獲得了發(fā)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國(guó)政府所接受。1969年世界衛(wèi)生組織(WHO)GMP的公布標(biāo)志著GMP的理論和實(shí)踐從那時(shí)候起巳經(jīng)從一國(guó)走向世界。在以后的20多年內(nèi)，許多國(guó)家的政府為了維護(hù)消費(fèi)者的利益和提高本國(guó)藥品在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力，根據(jù)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的特殊要求以及本國(guó)的國(guó)情，分別制訂或修訂了自己的GMP．我國(guó)于1988年3月17日公布了《藥品生產(chǎn)

2、質(zhì)量管理規(guī)范》(此后簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范》)，1992年發(fā)布了修訂版。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立以后，從強(qiáng)化藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理出發(fā)，1999年6月公布了修訂后的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)。在長(zhǎng)期的實(shí)踐過(guò)程中，人們對(duì)藥品生產(chǎn)及質(zhì)量保證手段的認(rèn)識(shí)逐步深化，GMP的內(nèi)容不斷更新。如果對(duì)這類(lèi)規(guī)范的各個(gè)版本作一歷史的回顧，可以看出兩個(gè)傾向：一是規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)“國(guó)際化”，即國(guó)家的規(guī)范向國(guó)際性規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)靠攏或由其取代；二是“規(guī)范”朝著“治本”的方向深化，驗(yàn)證概念的形成和發(fā)展則是GMP朝著“治本”方向深化的一項(xiàng)矚目成就。本章的目的是介紹驗(yàn)證的定義和概

3、念，驗(yàn)證的由來(lái)，驗(yàn)證的范圍及其意義，即它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的地位和作用。《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》，JackyMahone部分摘錄。JackyMahone：制藥工程師，執(zhí)業(yè)藥師.msn:berlin.chang913@msn.cn?QQ:271007383第二節(jié)驗(yàn)證的由來(lái)同一切事物一樣，GMP的理論和實(shí)踐必然遵循“形成、發(fā)展和不斷完善”的規(guī)則。世界上第一個(gè)GMP于1962年誕生在先進(jìn)的工業(yè)國(guó)——美國(guó)。眾所周知，驗(yàn)證是美國(guó)FDA對(duì)污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。要理解驗(yàn)證的內(nèi)涵并切實(shí)做好藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工作，對(duì)驗(yàn)證由來(lái)的

4、歷史作一簡(jiǎn)要的回顧是十分有益的?！?0世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過(guò)各種敗血癥病例的發(fā)生．——1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國(guó)7個(gè)州的8所醫(yī)院發(fā)生丁150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個(gè)病例。污染菌為歐文氏菌(Erwimzspp)或陰溝腸桿菌(Enter－obactercloacae)。1972年，英國(guó)德旺波特(Devonport)醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例?！?976年據(jù)美國(guó)會(huì)計(jì)總局(GeneralAcc

5、ountingOffice)的統(tǒng)計(jì)：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場(chǎng)撤回LVP(LargeVolumeParemteral《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》，JackyMahone部分摘錄。JackyMahone：制藥工程師，執(zhí)業(yè)藥師.msn:berlin.chang913@msn.cn?QQ:271007383，大容量注射劑)產(chǎn)品的事件超過(guò)600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場(chǎng)撤回輸液產(chǎn)品的事件高達(dá)700多起，其中1973年為225起。頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國(guó)

6、政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對(duì)美國(guó)的輸液生產(chǎn)廠著手進(jìn)行全面的調(diào)查．考慮到輸液污染的原因比較復(fù)雜，工作組除政府藥品監(jiān)管官員外，還特邀微生物專(zhuān)家及工程師參加。他們先從美國(guó)4個(gè)主要的輸掖生產(chǎn)廠查起，之后將調(diào)查范圍擴(kuò)大到所有的輸液廠及小容量注射劑生產(chǎn)廠。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個(gè)方面：①水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；②廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；③滅菌柜的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理；④產(chǎn)品的最終滅菌；⑤氮?dú)?、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用;⑥與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；⑦儀表、儀器及實(shí)驗(yàn)室

7、管理;⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過(guò)程：《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》，JackyMahone部分摘錄。JackyMahone：制藥工程師，執(zhí)業(yè)藥師.msn:berlin.chang913@msn.cn?QQ:271007383調(diào)查經(jīng)歷了幾年時(shí)間。調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒(méi)做無(wú)菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無(wú)菌檢查不合格的批號(hào)投放了市場(chǎng)，而在于無(wú)菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過(guò)程中的各種偏差及問(wèn)題．FDA從調(diào)查的事實(shí)清楚地看出，輸掖產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備

8、、工藝等，關(guān)健在工藝過(guò)程．例如，調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱式滅菌柜設(shè)計(jì)不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅苗柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實(shí)際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染，管理不善，已滅菌