痛風(fēng)免疫遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

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1、痛風(fēng)免疫遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展痛風(fēng)患病率逐年上升并呈年輕化趨勢(shì)，引起醫(yī)學(xué)各界研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注。痛風(fēng)受到遺傳和環(huán)境因素的共同影響，而免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。文章主要綜述免疫系統(tǒng)相關(guān)基因與痛風(fēng)的研究現(xiàn)狀：尿酸鈉結(jié)晶被Toll樣受體(TLRs)識(shí)別激活核轉(zhuǎn)錄因子通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但TLR2幾個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與痛風(fēng)關(guān)聯(lián)不大，TLR4的多態(tài)性位點(diǎn)與關(guān)節(jié)炎癥的關(guān)聯(lián)受多方面因素影響;白細(xì)胞介素家族在痛風(fēng)免疫調(diào)節(jié)中起重要的作用;其他免疫相關(guān)基因如NLRP3、BCAS3、KQ1炎性體與痛風(fēng)危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)，通過(guò)對(duì)痛風(fēng)的免疫遺傳

2、學(xué)機(jī)制研究以促進(jìn)人們對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理的了解。痛風(fēng)(gout)是嘌呤代謝異?；蚋吣蜓岢练e所引起的一組常見(jiàn)的綜合征，也是最為常見(jiàn)的一種炎癥性關(guān)節(jié)疾病。其臨床特征為關(guān)節(jié)炎、泌尿結(jié)石、尿酸鹽腎病以及痛風(fēng)石等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)殘疾和腎功能不全，劇烈的刺痛感給患者的身心帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。近幾年，隨著痛風(fēng)患病率的居高不下和患者的日漸年輕化，各國(guó)研究學(xué)者加快探索痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及有效的治療方案，并取得了顯著的成果。越來(lái)越多的證據(jù)表明，痛風(fēng)的發(fā)生及病情的發(fā)展程度受到環(huán)境因素和遺傳因素的共同作用。痛風(fēng)的遺傳模式異常復(fù)雜，由一系列主效和微效

3、基因相互作用進(jìn)而調(diào)控疾病的發(fā)生和病情的發(fā)展，但具體機(jī)制尚不明確[2]。隨著基因分子生物學(xué)與免疫學(xué)的發(fā)展，機(jī)體內(nèi)炎癥、免疫反應(yīng)(尤其是天然免疫)與痛風(fēng)有著緊密的關(guān)聯(lián)，炎性細(xì)胞因子、抗原、免疫球蛋白和各類受體等已成為痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子[3-4]。本文就痛風(fēng)最新的免疫遺傳學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以促進(jìn)人們對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理的理解。1Toll樣受體(TLRs)家族TLRs是參與非特異性免疫的一類非常重要的蛋白質(zhì)分子家族，也是機(jī)體非特異性免疫與特異性免疫相互連接的橋梁。當(dāng)外界細(xì)菌或病毒等微生物突破機(jī)體的物理屏障進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，TLRs

4、可以識(shí)別它們并通過(guò)調(diào)控多種通路激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，在炎癥因子產(chǎn)生、信號(hào)傳遞及固有免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5]。隨著研究的深入，有人發(fā)現(xiàn)尿酸鈉可作為一種“危險(xiǎn)信號(hào)”直接或間接被TLRs識(shí)別，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子-кB(NF-кB)，介導(dǎo)痛風(fēng)性炎癥反應(yīng)[6]。Liu-Bryan等[7]通過(guò)TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛風(fēng)小鼠實(shí)驗(yàn)觀察到，尿酸鈉結(jié)晶可作用于軟骨細(xì)胞，通過(guò)TLR-2-MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活NF-κB，促進(jìn)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，而NO則通過(guò)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的溶解和鈣化產(chǎn)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。有研究表

5、明，TLR2基因多態(tài)性位點(diǎn)Aln753Gln與過(guò)敏性疾病患者體內(nèi)免疫球蛋白E的增加顯著相關(guān)，除此之外，此位點(diǎn)還可能是白癜風(fēng)、感染性心內(nèi)膜炎和皮膚過(guò)敏的易感因素[4]。盡管TLR2Aln753Gln可能在多個(gè)免疫反應(yīng)過(guò)程中起著重要作用，然而，多個(gè)研究卻表明其與痛風(fēng)的發(fā)生并沒(méi)有顯著的關(guān)聯(lián)性，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TLR2其他幾個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)如Arg677Trp、rs5743708以及rs4696480與痛風(fēng)有關(guān)聯(lián)[4，8-9]。Qing等[10]通過(guò)病例對(duì)照探究TLR4rs2149356與痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果表明，該位點(diǎn)TT基因型是痛風(fēng)

6、的易感因素。荷蘭學(xué)者Radstake等[11-12]的研究顯示，TLR4基因多態(tài)性位點(diǎn)Asp299Gly可降低荷蘭人群風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感性，但是，中國(guó)學(xué)者卻表示TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile與漢族人群的原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎沒(méi)有明顯的關(guān)系。地域、飲食習(xí)慣和物種的差異性可能是研究結(jié)論不一致的主要原因，確切的結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證，TLRs家族其他成員與痛風(fēng)的聯(lián)系也有待進(jìn)一步去探索。2白細(xì)胞介素(IL)IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類炎性細(xì)胞因子，在信息傳遞、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起著重要作用，目前至

7、少發(fā)現(xiàn)了38種IL。IL-1是一類主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程[13]。多項(xiàng)研究成果證實(shí)，IL-1作為痛風(fēng)的一個(gè)重要炎性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)急性和慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎起著重要作用[14]。IL-1β在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的血清及關(guān)節(jié)液內(nèi)的含量明顯比正常人高，并與血清尿酸、關(guān)節(jié)液尿酸水平相關(guān)[15]。一篇薈萃分析文章顯示，IL-1多態(tài)性位點(diǎn)rs1143623等位基因G可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的保護(hù)因素。此外，中國(guó)沿海地區(qū)漢族男性人群IL-1β基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性-31C/

8、T與-511C/T與痛風(fēng)的易感性沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)[16-17]。Lo等[18]在中國(guó)臺(tái)灣人群中通過(guò)病例對(duì)照研究IL-1Ra多態(tài)性與痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)2組之間在基因型和等位基因頻率并沒(méi)有顯著性差異，由此推測(cè)IL-1Ra基因多態(tài)性位點(diǎn)并不能作為臺(tái)灣人群痛風(fēng)易感性的遺傳標(biāo)記。此外，中國(guó)沿海地區(qū)漢族男性人群IL-1β基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性-31C/T與-511C