多柔比星致心臟毒性的可能信號(hào)途徑

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1、ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ　　２００６年４月；２００６　?。粒穑?；　２０（２）：１５７－１６０２０（２）：１５７－１６０中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志·１５７·多柔比星致心臟毒性的可能信號(hào)途徑郭家彬，盛治國，彭雙清（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所國家北京藥物安全評(píng)價(jià)研究中心，北京　１００８５０）摘要：多柔比星（Ｄｏｘ）為臨床常用的廣譜、高效抗腫瘤藥物，用于惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤等多種癌癥的治療。然而，心臟毒性嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。Ｄｏｘ誘發(fā)心臟毒性的作用機(jī)制十分復(fù)雜，其具體機(jī)制至今尚不清楚。Ｄｏｘ可明顯上調(diào)心臟組織中ＲＯＳ及ＴＮＦα水平

2、，引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)載及線粒體細(xì)胞色素Ｃ釋放，活化鈣信號(hào)、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ等多條信號(hào)途徑。充分理解這些信號(hào)途徑在Ｄｏｘ介導(dǎo)心臟毒性過程中的作用對(duì)于防治Ｄｏｘ心臟毒性具有重要的指導(dǎo)意義。本文就近年來Ｄｏｘ致心臟毒性的可能信號(hào)途徑作簡要綜述。殊的親和力，容易在心臟中特異性蓄積。Ｄｏｘ在體內(nèi)代謝過程中，主要通過細(xì)胞色素Ｐ４５０酶及ＮＡＤＰＨ依賴的氧化還原循環(huán)反應(yīng)途徑及Ｄｏｘ離子復(fù)合物途徑產(chǎn)生·ＯＨ，Ｏ２÷，Ｈ２Ｏ２等自由基，其中Ｈ２Ｏ２被認(rèn)為是Ｄｏｘ介導(dǎo)心肌毒性的主要介［２，３］。大量的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，Ｄｏｘ給藥處理后，

3、質(zhì)心肌細(xì)胞胞內(nèi)Ｈ２Ｏ２濃度顯著提高。與機(jī)體其他組織器官［４］（如肝、腎等）相比，心臟的抗氧化防御能力相對(duì)較弱。因此，心臟對(duì)ＲＯＳ損傷更為敏感。ＲＯＳ首先破壞心肌細(xì)胞膜，導(dǎo)致膜流動(dòng)性和完整性的改變及心臟的脂質(zhì)過氧化作用，同關(guān)鍵詞：多柔比星；心臟毒性；信號(hào)途徑；細(xì)胞凋亡中圖分類號(hào)：Ｒ９７２文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ文章編號(hào)：１０００３００２（２００６）０２０１５７０４多柔比星（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，Ｄｏｘ）屬蒽醌類抗生素，是臨床最為常用的廣譜、高效抗腫瘤藥物之一。自２０世紀(jì)６０年代初開始廣泛用于急／慢性白血病、惡性淋巴瘤、乳癌、肺癌、肉瘤等多種腫瘤

4、疾病的治療，至今仍然是臨床一線抗癌藥物。然而，Ｄｏｘ具有明顯的心臟毒副作用，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。Ｄｏｘ用藥早期可出現(xiàn)心律失常、竇性心動(dòng)過速、心功能紊亂、心肌肥大等臨床癥狀。長期用藥容易引起劑量依時(shí)損傷線粒體、肌漿網(wǎng)、溶酶體等亞細(xì)胞器，最終引起細(xì)胞死［４］。一方面，ＲＯＳ本身可作為第二信使參與細(xì)胞間／內(nèi)的亡［５］，直接活化酪氨酸蛋白激酶（Ｒａｓ）、促分裂原活化蛋白活動(dòng)激酶（ＭＡＰＫｓ）、磷酯酰肌醇等信號(hào)途徑介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡；另一方面，細(xì)胞內(nèi)過多的ＲＯＳ（主要是Ｏ２÷、Ｈ２Ｏ２）還可通過激活離子調(diào)節(jié)蛋白１（ｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐｒｏｔｅ

5、ｉｎ１，ＩＲＰ１）使其表達(dá)上調(diào)，引起胞內(nèi)過多的離子蓄積，從而進(jìn)一步活化鐵傳遞賴的充血性心力衰竭，表現(xiàn)為各種心律不齊，心室功能明顯受損，鏡檢可見心肌纖維腫脹，肌漿溶解，空泡形成。當(dāng)Ｄｏｘ的累積劑量大于６００ｍｇ·ｍ－２時(shí)病發(fā)率可高達(dá)３６％。多年來，Ｄｏｘ的心臟毒性一［１］蛋白受體（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴｆＲ），活化的ＴｆＲ能迅速引［６］起線粒體損傷，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）家族［７］。ＲＯＳ既可通過ｐ５３依賴性的途徑蛋白而引發(fā)細(xì)胞凋亡介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過ｐ５３非依賴性的途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ｗａｎｇ等

6、［８］研究發(fā)現(xiàn)，ｐ５３抑制劑ｐｉｆｉｔｈｒｉｎα幾乎能完全抑制Ｄｏｘ引起的ｐ５３活化，而心肌細(xì)胞凋亡狀況卻并沒有明顯減輕，提示ＲＯＳ可能主要是通過ｐ５３非依賴性途徑介導(dǎo)Ｄｏｘ誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡。直是藥物毒理學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題，但至今其誘發(fā)心臟毒性的機(jī)制仍未完全闡明。Ｄｏｘ可通過多種途徑致心臟毒性，其具體作用機(jī)制十分復(fù)雜。本文就近年來Ｄｏｘ致心臟毒性的可２　心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子水平與多柔比星心臟毒性心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子（Ｃａ２＋）濃度變化可作為心臟對(duì)外源能信號(hào)途徑研究作簡要綜述。１　活性氧自由基介導(dǎo)的多柔比星心肌細(xì)胞毒性自由基損傷學(xué)說認(rèn)為，Ｄ

7、ｏｘ心臟毒性主要是由Ｄｏｘ代謝過程中產(chǎn)生的活性氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳＤｏｘ）引起，這一觀點(diǎn)似乎已獲得共識(shí)。與心肌細(xì)胞有特　　　收稿日期：２００５０５１６　接受日期：２００５１０１３　　基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（３０５７２２８１）　　作者簡介：郭家彬（１９８２－），男，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锇踩栽u(píng)價(jià)；彭雙清（１９６２－），男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)樗幬锇踩栽u(píng)價(jià)。　　聯(lián)系作者?。弄玻恚幔椋欤海校澹睿纾螅瘢溃瑁铮簦恚幔椋欤悖铮怼。裕澹欤海ǎ埃保埃叮叮梗常保叮常?/p>

8、?。疲幔海ǎ埃保埃叮福保担梗梗罚葱曰衔锴忠u的敏感信號(hào)。外源性化合物刺激引起心肌細(xì)胞應(yīng)激可致胞內(nèi)游離Ｃａ２＋濃度明顯升高，引起鈣穩(wěn)態(tài)紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞的壞死或凋亡。正常情況下