端粒、端粒酶與癌癥

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1、端粒、端粒酶與癌癥【摘要】端粒和端粒酶是近年來生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞分裂過程中，因其染色體末端(端粒)DNA不能完全復(fù)制而縮短，使細(xì)胞逐漸失去增殖能力而衰老，端粒酶可延長染色體末端DNA，端粒酶的活化使細(xì)胞獲得無限增殖能力。在永生細(xì)胞系及絕大多數(shù)的惡性腫瘤(85%)細(xì)胞中有活化的端粒酶。本文綜述了端粒與端粒酶的結(jié)構(gòu)與功能，端粒酶在端粒合成與穩(wěn)定中的作用，介紹了端粒酶活性的測定方法，并討論了通過抑制端粒酶活性來治療癌癥的可能性?！　　娟P(guān)鍵詞】端粒；端粒酶；癌癥　　端粒(telomere)和端粒酶(telomerase

2、)是近年來生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，正常細(xì)胞在分裂過程中，因其染色體末端(端粒)DNA不能完全復(fù)制而縮短，細(xì)胞經(jīng)多次分裂后，端?？s短達(dá)到危機(jī)點(diǎn)(crisis)，促發(fā)某一信號，使細(xì)胞逐漸失去增殖能力而衰老死亡。端粒酶可延長染色體末端DNA，端粒酶的活化使細(xì)胞獲得無限增殖能力?；诖?，有少數(shù)細(xì)胞(如永生細(xì)胞系)及絕大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞(85%)可逃逸這一危機(jī)點(diǎn)。因?yàn)樵谶@些細(xì)胞中含有活化的端粒酶系統(tǒng)，從而使細(xì)胞獲得無限增殖能力，使之永生化和惡變，因此，對端粒和端粒酶系統(tǒng)的研究，有助于闡明細(xì)胞衰老和惡變機(jī)制，對腫瘤的診斷、治療以

3、及抗衰老都具有重要的理論和實(shí)際意義。一般認(rèn)為，癌癥是由多種突變的積累，破壞了細(xì)胞正常的生長調(diào)控而引起的，除了一些明確的病因外，有許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這樣一種假說，即端粒酶的激活對許多惡性腫瘤細(xì)胞的形成是必需的，且腫瘤細(xì)胞與端粒酶活動增加之間存在相互激發(fā)的關(guān)系〔1〕。這種顯著的相關(guān)性提示:在腫瘤細(xì)胞惡性狀態(tài)的進(jìn)展和維持中，端粒酶可能起到關(guān)鍵性的作用。本文就端粒與端粒酶研究的最新進(jìn)展作一綜述，具體討論了端粒的結(jié)構(gòu)與功能，端粒酶在端粒合成與穩(wěn)定中的作用，介紹了端粒酶活性的測定方法，細(xì)胞永生與端粒酶激活的關(guān)系，提出了通過抑制端粒

4、酶活性來治療癌癥的可能性?！　?端粒(telomere)　　1.1端粒(telomere)的概念　　端粒是指真核細(xì)胞線性染色體末端的蛋白質(zhì)-DNA特殊結(jié)構(gòu)，即染色體末端DNA序列的多個重復(fù)，其作用是保護(hù)和穩(wěn)定染色體的末端，它由2～20kb串聯(lián)的短片段重復(fù)序列(TTAGGG)n及一些結(jié)合蛋白組成。四膜蟲(單細(xì)胞生物)端粒的結(jié)構(gòu)是6個核苷酸5＇-TTGGGG-3＇序列的多次重復(fù)。人類為5＇-TTAGGG-3＇序列的多次重復(fù)。隨著細(xì)胞不斷分裂，染色體復(fù)制次數(shù)增加，端粒DNA序列進(jìn)行性縮短。故粒端長度決定了細(xì)胞壽命，至一定長

5、度時，細(xì)胞停止分化，并出現(xiàn)程序性死亡(細(xì)胞凋亡，Apoptosis)。端粒作為細(xì)胞的“有絲分裂鐘”(mitosisclock)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。早衰的端粒長度明顯低于正常人，而人精原細(xì)胞的端粒長度比體細(xì)胞長數(shù)千kb，并不隨年齡增長而遞減〔2〕?！　?.2端粒的結(jié)構(gòu)、功能　　1978年，Blackbum發(fā)現(xiàn)一種單細(xì)胞池塘生物四膜蟲的染色體端粒DNA為一種簡單核苷酸序列的大量重復(fù)，即(TTGGGG)n，后來證明人和脊椎動物的端粒均為含有豐富鳥嘌呤(G)的重復(fù)DNA序列，人類端粒DNA由5＇TTAGGG3＇的重復(fù)單位構(gòu)成，細(xì)胞

6、中端粒DNA總是和非組蛋白成分的蛋白質(zhì)結(jié)合成一個復(fù)合體，其結(jié)構(gòu)雖不清楚，但它有重要的作用，可以保護(hù)染色體末端不被核酸酶降解，防止染色體末端丟失、融合，并參與染色體在核內(nèi)定位及基因表達(dá)調(diào)控的作用，從而保持遺傳系統(tǒng)的穩(wěn)定性。　　2端粒酶　　2.1端粒酶的概念　　端粒酶為一種RNA依賴性DNA聚合酶，為一種核糖核蛋白酶，是合成端粒必需的酶。端粒的合成是以一段RNA為模板，端粒酶通過反轉(zhuǎn)錄過程合成端粒片段，并使其連接于染色體的端粒末端。端粒酶的發(fā)現(xiàn)，解釋了生物細(xì)胞“末端復(fù)制問題”，并將兩個看似不相關(guān)的研究領(lǐng)域—衰老和癌癥緊密

7、地聯(lián)系在一起。Kim等(1994)建立了能穩(wěn)定、成批、快速分析各組織端粒酶活性的Trap法，這是Kim等巧妙引用了PCR技術(shù)形成的粒端重復(fù)擴(kuò)增分析法。端粒酶活性的調(diào)節(jié)所知甚少，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的存活因子Bcl-2可能對端粒酶的激活有正相調(diào)節(jié)功能?！　?.2端粒酶結(jié)構(gòu)、功能　　端粒酶是一種依賴于RNA的DNA聚合酶，目前認(rèn)為它由三部分組成：端粒酶RNA組分、端粒酶相關(guān)蛋白、端粒酶催化亞基。人類端粒酶基因定位在5P15·33，其編碼了1132個氨基酸的多肽，它是以RNA為模板的逆轉(zhuǎn)錄酶，通過識別端粒單鏈的富G區(qū)引物，合成多個

8、端粒重復(fù)序列到3＇端，所以端粒酶有端粒再生的作用。人類胚胎發(fā)育的早期，很多組織可檢測到端粒酶活性，但隨著人類組織和細(xì)胞的分化，端粒酶活性迅速降低，到成人，僅有包括生殖細(xì)胞在內(nèi)的少數(shù)細(xì)胞或細(xì)胞系仍具端粒酶活性，大多體細(xì)胞已檢測不到?！　?端粒酶活性的測定方法　　最初采用的標(biāo)準(zhǔn)檢測端粒酶的方法是：分析細(xì)胞提取液在引物3＇2末端上合成重復(fù)序列的能力，