局部麻醉劑苯佐卡因的合成

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1、局部麻醉劑——對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備Preparationofethylp-aminobenzoate最早的局部麻醉藥是從南美洲生長(zhǎng)的古柯植物中提取古柯堿，或稱柯卡因，它具有容易成癮和毒性大等缺點(diǎn)?；瘜W(xué)家們?cè)谂辶斯趴聣A的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后，充分顯示了他們的才能，已合成和試驗(yàn)了數(shù)百種局部麻醉劑，多為羧酸酯類。這種合成品作用更強(qiáng)，副作用較小且較為安全。苯佐卡因和普魯卡因是1904年前后發(fā)現(xiàn)的兩種。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的、有活性的這類藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征：分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺和叔胺，兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元之間相隔1~4個(gè)原子連接的中間鏈。苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有著密切的關(guān)系

2、；而氨基則有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽，以制成注射液。羧酸酯類局部麻醉劑的通式可表示如下：本實(shí)驗(yàn)闡述了局部麻醉劑苯佐卡因的制備，它是一種白色的晶體粉末，制成散劑或軟膏用于瘡面潰瘍的止痛。苯佐卡因通常由對(duì)硝基甲苯氧化成對(duì)硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后還原而得。這是一條比較經(jīng)濟(jì)合理的路線。本實(shí)驗(yàn)采用對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)?；?、氧化、水解、酯化一系列反應(yīng)合成苯佐卡因。此路線雖比前述的對(duì)硝基甲苯為原料的長(zhǎng)一些，但原料易得，操作方便，適合于實(shí)驗(yàn)室小量制備。（一）對(duì)氨基苯甲酸的制備Preparationofp-aminobenzoicacid【目的要求】學(xué)習(xí)以對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)乙?；?、氧化和酸性水解，制取

3、對(duì)氨基苯甲酸的原理和方法。【基本原理】對(duì)氨基苯甲酸是一種與維生素B有關(guān)的化合物（又稱PABA），它是維生素Bc（葉酸）的組成部分。細(xì)菌把PABA作為組分之一合成葉酸，磺胺藥則具有抑制這種合成的作用。對(duì)氨基苯甲酸的合成涉及三個(gè)反應(yīng)：第一個(gè)反應(yīng)是對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，這是一個(gè)制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法，其目的是在第二步高錳酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化條件下是穩(wěn)定的。第二個(gè)反應(yīng)是對(duì)甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基。氧化過(guò)程中，紫色的高錳酸鹽被還原成棕色的二氧化錳沉淀。鑒于溶液中有氫氧根離子的生成，故要加入少量的硫酸鎂作緩沖劑，使溶液堿性不致變得

4、太強(qiáng)而使酰胺基發(fā)生水解。反應(yīng)產(chǎn)物是羧酸鹽，經(jīng)酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。最后一步反應(yīng)是酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙?；?，此反應(yīng)在稀酸溶液中很容易進(jìn)行。反應(yīng)式：【儀器與試劑】普通玻璃儀器：大燒杯、可調(diào)電爐、熔點(diǎn)儀。100mL圓底燒瓶，抽濾裝置。回流裝置對(duì)甲苯胺，乙酸酐，高錳酸鉀，三水合醋酸鈉，七水合硫酸鎂晶體[1]，20%硫酸，10%氨水，乙醇，18%鹽酸【操作步驟】1．對(duì)甲基乙酰苯胺在300mL燒杯中，加入對(duì)甲苯胺3.75g（0.035mol），88mL水，3.7mL濃鹽酸，必要時(shí)在水浴上溫?zé)釘嚢璐偈谷芙?。若溶液顏色較深，可加適量的活性炭脫色后過(guò)濾。同時(shí)配置6g三水合醋酸鈉溶于10m

5、L水的溶液，必要時(shí)溫?zé)嶂了械墓腆w溶解。將脫色后的鹽酸對(duì)甲苯胺溶液加熱至50℃，加入4mL（0.043mol）醋酸酐，并立即加入預(yù)先配置好的醋酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢韬髮⒒旌衔镏糜诒≈欣鋮s，此時(shí)應(yīng)析出對(duì)甲基乙酰苯胺的白色固體。抽濾，用少量冷水洗滌，干燥后稱重，產(chǎn)量約3.8g。純的對(duì)甲基乙酰苯胺的熔點(diǎn)為154℃。2．對(duì)乙酰氨基苯甲酸在500mL的燒杯中，加入上述制得的約3.8g對(duì)甲基乙酰苯胺、10g（0.04mol）七水合結(jié)晶硫酸鎂和175mL水，將混合物在水浴上加熱到約85℃。同時(shí)制備10.3g（0.065mol）高錳酸鉀溶于35mL沸水的溶液。在充分?jǐn)嚢柘?，將熱的高錳酸鉀溶液在20min內(nèi)分批

6、加到對(duì)甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化劑局部濃度過(guò)高破壞產(chǎn)物。加完后，繼續(xù)在85℃攪拌15min。混合物變成深棕色，趁熱用兩層濾紙抽濾以除去二氧化錳沉淀，并用少量熱水洗滌二氧化錳沉淀。若濾液呈紫色，可加入2~3mL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用折疊濾紙過(guò)濾一次[2]。冷卻無(wú)色濾液，加20%硫酸酸化至溶液呈酸性，此時(shí)應(yīng)生成白色固體，抽濾，壓干，干燥后得對(duì)乙酰氨基苯甲酸約5~6g。純化合物的熔點(diǎn)為250~252℃。濕產(chǎn)品可直接進(jìn)行下一步合成。3．對(duì)氨基苯甲酸稱量上步得到的對(duì)乙酰氨基苯甲酸，將每克濕產(chǎn)品用5mL18%的鹽酸進(jìn)行水解。將反應(yīng)物置于100mL圓底燒瓶中，裝上冷凝管，加熱緩緩回流30m

7、in。待反應(yīng)物冷卻后，加入15冷水，然后用10%氨水中和，使反應(yīng)混合物對(duì)石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過(guò)量（約需50mL）。每30mL最終溶液加1mL冰醋酸，充分振搖后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻璃棒摩擦燒瓶壁或放入晶種引發(fā)結(jié)晶。抽濾收集產(chǎn)物，干燥后以對(duì)甲苯胺為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算產(chǎn)率，測(cè)定產(chǎn)物的熔點(diǎn)。純對(duì)氨基苯甲酸的熔點(diǎn)為186~187℃。實(shí)驗(yàn)得到的熔點(diǎn)略低一些[3]【注釋】[1]若用醋酸鈉代替水合醋酸鈉，用量為