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1、ABC轉運體與脂質代謝關系的研究進展【關鍵詞】ABC轉運體・脂質代謝・膽固醇結石三磷酸腺苷結合盒（ATPbindingcassette,ABC)轉運體是一組跨膜蛋白，與ATP結合在胞膜和內質網、過氧化物酶體、線粒體等細胞器膜上，介導氨基酸、脂質、脂多糖、無機離子、多肽、糖類、各種藥物等多種分子的耗能轉運。目前已知的人類ABC基因包括A、B、C、D、E、F、G7個家族，共48個成員。ABC轉運體的變異可以相應引起多種疾病，比如囊性纖維病、腦白質腎上腺萎縮癥等。近年來，人們發(fā)現一些ABC家族成員與脂質代謝有關，并參與膽固醇結石等疾病的發(fā)生、發(fā)
2、展過程，現就這些研究綜述如下。1ABCA1ABCA1基因位于9q31.1，約149kb，其編碼一種含有2261個氨基酸的跨膜蛋白，主要參與膽固醇逆轉運，即HDL將外周組織過多的膽固醇轉運到肝臟的代謝過程。ABCA1將細胞內膽固醇和磷脂（主要是卵磷脂）轉運至細胞表面的HDL前體apoAI，該蛋白負責膽固醇逆轉運的第一步也是主要的限速步驟，因此在膽固醇和血漿脂蛋白代謝中起著重要的作用。該基因突變時，膽固醇從外周組織返回肝臟的逆轉運受到阻礙，將導致Tangier病，表現為膽固醇酯在外周組織中累積。Mulligan等［1］發(fā)現在腸上皮和肝細胞細胞的基底膜外側而非頂端表達AB
3、CA1，促進膽固醇轉運至HDL，ABCA1缺陷導致肝臟和小腸細胞內膽固醇酯累積。Repa等［2］給予小鼠視黃醛X受體（RXR）激動劑后，小腸內ABCA1表達升高同時膽固醇吸收受到抑制，而ABCA1表達的上調則由肝臟X受體（LXR）直接介導和RXR間接介導，表明ABCA1參與食物膽固醇吸收的調節(jié)，將膽固醇從腸上皮細胞主動轉運至腸腔內，從而限制膽固醇的吸收。在過度表達ABCA1的轉基因小鼠中，血漿HDL水平增高，膽汁中膽固醇濃度也增加，提示ABCA1可能參與毛細膽管膜的脂質分泌［3］。然而也有研究顯示ABCA1敲除小鼠中膽固醇吸收僅輕微減少［4］，膽汁膽固醇、磷脂和膽鹽
4、分泌速率與對照組并未發(fā)現差異［5］。近年來的一些研究發(fā)現［6～7］，在冠心病患者中ABCA1基因的啟動子和編碼區(qū)存在著單核苷酸多態(tài)性（SNP），而一些SPN與冠心病患者血漿HDL膽固醇、apoAⅠ水平、冠脈病變程度等存在相關性。2ABCB4ABCB4位于7q21.12，在肝臟毛細膽管膜上高度表達，編碼多藥耐藥蛋白3(multidrugresistanceprotEin3，MDR3)，而在嚙齒類動物則編碼多藥耐藥蛋白2（MDR2）。該蛋白為磷脂輸出泵，如同磷脂翻轉酶，將卵磷脂從毛細膽管膜雙分子層的內側轉運到外側，而卵磷脂在對膽鹽誘導的膽管粘膜損傷起到保護作用。當ABC
5、B4基因變異時，由于磷脂的缺乏，膽鹽與磷脂構建的混合微膠粒不能形成，膽鹽游離，將引起膽管細胞損傷導致膽汁淤積，可導致Ⅲ型進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressivefamilialintrahepaticcholestasisⅢ，PFIC3)和妊娠期肝內膽汁淤積癥。Rosmorduc等［8］對6例膽囊膽固醇結石伴輕度肝內慢性膽汁淤積，以及膽囊切除術后結石再發(fā)的成年患者進行研究，發(fā)現ABCB4有2例雜合無義突變，3例純合錯義突變，1例雜合錯義突變。這些突變在PFIC3的研究中未曾報道過。之后，該研究小組［9］擴大樣本，對32例具備上述特征的低磷脂相關膽石病(lo
6、in等［10］調查了31例有PFIC3特征的肝內膽汁淤積患者，17例檢測到16種不同的ABCB4突變，4例患者和2例患者的父母中發(fā)現有膽囊結石。這種膽囊結石的發(fā)生可能與膽汁中膽固醇與磷脂比值增高有關，也提示了部分膽固醇和磷脂的膽汁分泌是非偶聯的，推測磷脂的缺乏或減少導致微膠粒的不穩(wěn)定，促進了膽固醇結晶產生結石。Shoda等在肝內膽管結石患者中，發(fā)現肝臟MDR3表達水平降低；又對16例肝內膽管結石患者的ABCB4的cDNA進行測序，并未發(fā)現與之相關的突變，有關機制尚待進一步證實［11，12］。3ABCB11ABCB11，又稱為膽汁酸鹽輸出泵（bilesaltexpor
7、tpump,BSEP)基因。1995年，豬的BSEP基因首先被克隆，因其編碼的蛋白與P糖蛋白170（由ABCB1基因編碼）結構相近，當時被命名為Spgp(thesisterofPglycoprotEIn)。后來發(fā)現Spgp是肝臟主要的膽鹽轉運體，改稱為BSEP。人類BSEP基因位于2q24.3，編碼的BSEP蛋白為150~170kDa的蛋白多肽，僅在毛細膽管側的肝細胞中表達。除了轉運牛磺膽酸外，BSEP還介導牛磺鵝脫氧膽酸、?；切苊撗跄懰?、甘氨膽酸的ATP依賴的轉運。BSEP基因突變可導致PFIC2以及妊娠期肝內膽汁淤積癥。研究表明小鼠的BSEP是參與膽石形成的
