內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患

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1、內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患關(guān)鍵詞：內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)一氧化氮(NO)內(nèi)皮素(ET)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)緩激肽前列環(huán)素(PGI2)腺苷心血管疾患　　內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)是指血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的對(duì)心肌收縮力、心率、血管張力等有影響的物質(zhì)，包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、緩激肽、前列環(huán)素(PGI2)、腺苷等。由于這些物質(zhì)大多數(shù)在局部發(fā)揮作用，所以尤以心臟分泌的心血管活性物質(zhì)更為重要。心臟冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞均能分泌心血管活性物質(zhì)。目前已知內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)功能具有重

2、要調(diào)節(jié)作用，并參與多種心血管疾病的病理生理過(guò)程。本文對(duì)內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)的作用及其與各種心血管疾患的關(guān)系等做一綜述?！　?　一氧化氮(NO)　　1.1　來(lái)源　NO來(lái)源于血管內(nèi)皮上L-精氨酸的氨基端，在一氧化氮合成酶(NOS)作用下被合成。目前已知有3種一氧化氮合成酶的亞型［1］。第一種亞型稱為組成型一氧化氮合成酶(cNOS)，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，它發(fā)揮作用需鈣離子、鈣調(diào)素、還原型谷胱甘肽(NADPH)等作為輔因子。第二種亞型稱為可誘發(fā)型(iNOS)，主要存在于激活的巨噬細(xì)胞中，其發(fā)揮作用不需鈣離子和鈣調(diào)素的參與。第三種亞型

3、主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。許多生理和化學(xué)因素可刺激NO的合成。血流周期性變化使血管內(nèi)皮上承受的剪切力，是促使NO合成和釋放的最重要因素。此外，乙酰膽堿、緩激肽、組胺、P物質(zhì)、三磷酸腺苷、去甲腎上腺素、中度缺氧等均可使NO釋放增加。N-甲基精氨酸通過(guò)對(duì)NOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使NO合成減少。各種氧自由基可迅速清除NO。NO半衰期很短，只有幾秒至幾十秒。NO從內(nèi)皮釋放后迅速在細(xì)胞外液中彌散，并與血管平滑肌上受體結(jié)合，使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)含量增加，從而發(fā)揮其生理活性?！　?.2　對(duì)心血管系統(tǒng)影響　cGMP通過(guò)激活蛋白酶，

4、使多種蛋白磷酸化，從而引起舒血管效應(yīng)。cGMP能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流和肌漿網(wǎng)攝取Ca2+增加，并能減少三磷酸肌醇產(chǎn)生，使Ca2+內(nèi)流減少。這些均使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，引起血管舒張。NO可使傳導(dǎo)血管、阻力血管、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，使心臟前后負(fù)荷減少，冠脈灌注增加?！　〗陙?lái)有關(guān)NO對(duì)心肌收縮力的影響研究較多。NO作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游離乳頭肌后使心肌收縮力略為下降，心肌等容松弛提早。其他物質(zhì)如β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑主要影響早期收縮功能，而NO主要影響晚期收縮功能［2］。在整體心臟中，如保持前負(fù)荷、后負(fù)荷和心率不變，NO可使左室松弛提早和加快，但

5、對(duì)左室dp/dt峰值影響不大［3］。NO對(duì)左室松弛的作用與冠脈流量變化無(wú)關(guān)。NO對(duì)心肌松弛影響的作用機(jī)制，是由于心肌對(duì)Ca2+反應(yīng)性下降［4］，而非鈣離子內(nèi)流的變化。臨床研究也表明冠脈內(nèi)灌注NO后，使左室收縮壓峰值下降，左室松弛提早發(fā)生，左室舒張末期壓下降，但左室dp/dt無(wú)明顯變化，左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、每搏量無(wú)明顯下降［5，6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明NO可降低心肌對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性［2］。NO尚可減慢心率，具有一定的負(fù)性頻率作用。NO使心臟前負(fù)荷下降，根據(jù)Frank-Starling定律也可使心肌收縮力減弱?？傊?，NO有輕度的負(fù)性肌

6、力和負(fù)性頻率作用。NO的主要作用是使心肌松弛提早和加快，改善左室的順應(yīng)性，改善左室的舒張功能。NO對(duì)左室舒張功能的改善不僅可改善舒張期左室充盈，而且可通過(guò)延長(zhǎng)左室舒張期和降低舒張期心肌張力，增加冠狀動(dòng)脈的灌注?！　〈送?，NO對(duì)血小板粘附和聚集均有明顯抑制作用，其機(jī)制可能與其增加血小板上cGMP含量，使Ca2+內(nèi)流減少，從而抑制蛋白激酶C中磷脂酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集有關(guān)。NO尚有細(xì)胞保護(hù)作用，可使心肌梗死時(shí)梗死范圍縮小。NO尚有抗血管平滑肌增殖作用，對(duì)于防止動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，具有十分重要的意義。　　1.3　NO與心血管疾

7、患　血管內(nèi)皮的完整和內(nèi)皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。NO與心肌缺血關(guān)系密切。冠狀動(dòng)脈內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在可使內(nèi)皮功能減退，NO分泌減少，使心肌耗氧增加，供氧減少，加重心肌缺血。這時(shí)需靜脈輸注硝酸酯類藥物以提供外源性的NO。心力衰竭時(shí)NO合成減少，降解加快，可使心臟前后負(fù)荷增加，左室舒張功能受影響，使心力衰竭更為加重。經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄，也與冠脈局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞被破壞，NO分泌減少，NO的抗血管平滑肌增殖作用減弱有關(guān)。　　2　內(nèi)皮素-1(ET-1)　　2.1　來(lái)源　ET是前內(nèi)皮素原第53～74位肽鏈的片斷

8、。前內(nèi)皮素原在血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)合成，經(jīng)特異性內(nèi)肽酶作用后成為含38個(gè)氨基酸的內(nèi)皮素前體，稱為大內(nèi)皮素。后者在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)楹?1個(gè)氨基酸的內(nèi)皮素。人類的內(nèi)皮素有3個(gè)異構(gòu)體，分別稱為ET-1、E