肝星狀細(xì)胞與肝纖維化

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1、肝星狀細(xì)胞與肝纖維化［關(guān)鍵詞］肝星狀細(xì)胞；肝纖維化；活化　　各種病因所引起的慢性肝病絕大多數(shù)都有肝纖維化(HF)，其中25％～40％最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，是一類(lèi)世界性的嚴(yán)重危害人們健康的主要疾病。在過(guò)去的幾十年里，HF能否發(fā)生逆轉(zhuǎn)一直是醫(yī)學(xué)界有爭(zhēng)議的問(wèn)題，現(xiàn)已知HF是一個(gè)可逆性的病變，而肝硬化是不可逆的［1］。HF是對(duì)各種病因所致的慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，其實(shí)質(zhì)是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成大于降解導(dǎo)致大量ECM過(guò)度沉積。研究證實(shí)，肝星狀細(xì)胞是ECM的主要來(lái)源，HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(MFLC)，是HF發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。

2、各種致纖維化因素均把HSC作為最終靶細(xì)胞，通過(guò)使其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞這一共同復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與HF的發(fā)生及進(jìn)展［2］。在HF的恢復(fù)期，有與肝臟瘢痕降解一致的廣泛的HSC凋亡［3］，因此，誘導(dǎo)活化HSC的凋亡可使HF發(fā)生逆轉(zhuǎn)。目前，活化HSC已被看作抗HF治療的主要靶點(diǎn)?，F(xiàn)就HSC與HF的關(guān)系作一綜述?！　?HF的發(fā)病機(jī)制　　近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同病因?qū)е赂尾〉陌l(fā)病機(jī)制不同，但HF發(fā)生的最終共同途徑均是HSC，當(dāng)各種致病因素持續(xù)作用于肝臟時(shí)，通過(guò)復(fù)雜機(jī)制激活HSC?；罨腍SC通過(guò)旁分泌與自分泌作用合成分泌多種ECM，同時(shí)合成、釋放大量基質(zhì)

3、金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)，抑制膠原酶、明膠酶等金屬蛋白酶(MMPs)活性，減少ECM降解，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成大于降解，最終過(guò)量積聚在肝內(nèi)形成HF?！　?HSC活化的機(jī)制　　2.1HSC的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征HSC又稱(chēng)儲(chǔ)脂細(xì)胞、Ito細(xì)胞、維生素A儲(chǔ)存細(xì)胞等，是肝臟間質(zhì)細(xì)胞之一，位于肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周隙(Disse間隙)內(nèi)，是目前公認(rèn)的HF形成中主要產(chǎn)生ECM的細(xì)胞。HSC正常時(shí)呈靜止?fàn)顟B(tài)，形狀不規(guī)則，胞體呈卵圓形或不規(guī)則形，常伸出數(shù)個(gè)星狀突起，胞漿中富含維生素A和甘油三酯的脂滴。除儲(chǔ)存維生素A脂滴外，HSC還具有收縮功能，可調(diào)節(jié)

4、血管功能和肝竇血流；此外，HSC也參加正常肝臟的ECM改建。當(dāng)各種致病因素持續(xù)作用于肝臟時(shí)，通過(guò)復(fù)雜機(jī)制激活HSC。HSC的激活可人為地分為兩個(gè)階段,即啟動(dòng)階段及持續(xù)活化階段［5］。　　2.2啟動(dòng)階段HSC活化的啟動(dòng)是鄰近細(xì)胞(如肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等)旁分泌作用的結(jié)果。肝損傷早期，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)通過(guò)產(chǎn)生變異的纖維連接蛋白(LN)及使無(wú)活性的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)轉(zhuǎn)化為具有促膠原合成活性的活化型TGFβ1，變性壞死的肝細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，Kupffer細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)HSC上血小板源生長(zhǎng)因子(P

5、DGF)受體的表達(dá)及使無(wú)活性的TGFβ1轉(zhuǎn)化為活性型TGFβ1，血小板通過(guò)產(chǎn)生PDGF、TGFβ1、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等細(xì)胞因子均參與啟動(dòng)HCS的活化。另外，ECM的早期改變、脂質(zhì)過(guò)氧化物等也參與活化的啟動(dòng)。其結(jié)果是使HSC發(fā)生基因表達(dá)及表型的改變，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄活化、信號(hào)分子活化及誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá)，使胞膜上表達(dá)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子受體，如PDGF受體、TGF受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體等，產(chǎn)生對(duì)這些介質(zhì)分子的應(yīng)答能力，增殖活化為肌成纖維細(xì)胞?！　?.3持續(xù)激活階段是HSC自分泌及旁分泌共同作用的結(jié)果。HSC活化啟動(dòng)后發(fā)生一系

6、列表型改變，包括：細(xì)胞增生：特別在炎癥壞死區(qū)域新形成的纖維間隔內(nèi)，致細(xì)胞數(shù)量增多；表型轉(zhuǎn)化：由維生素A儲(chǔ)存型轉(zhuǎn)化為廣譜ECM合成表型，致ECM合成增多；產(chǎn)生收縮性：表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白(αSMA)可誘導(dǎo)微循環(huán)改變及血小板凝聚；趨化性：向損傷區(qū)移行，致?lián)p傷區(qū)纖維形成細(xì)胞增多；細(xì)胞因子及其受體表達(dá)增強(qiáng)：對(duì)化學(xué)因子刺激的敏感性增加；表達(dá)黏附蛋白受體——整合素家族：整合素是一組二聚體細(xì)胞受體，包括膠原、FN受體、纖維連接蛋白(LN)受體，其表達(dá)參與介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用；釋放膠原酶及其抑制物：Ⅳ型膠原酶的釋放破壞內(nèi)皮下基質(zhì)，通過(guò)反饋促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)化

7、；而金屬蛋白酶抑制物的分泌可減少新生成膠原的降解，最終導(dǎo)致ECM的過(guò)度沉積。HSC通過(guò)自分泌作用不斷刺激自身的分裂增生并大量合成和分泌膠原等各種ECM，同時(shí)還可通過(guò)旁分泌作用激活其他尚處于“靜止”狀態(tài)的HSC。這一機(jī)制可解釋即使原發(fā)的刺激因素解除，HF過(guò)程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象?！　?活化的HSC在HF中的作用　　3.1合成和分泌ECM活化的HSC可分泌Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原，LN、FN等多種ECM成分。肝臟中膠原成分主要由Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原組成，大量的研究顯示HSC可能是ECM的主要來(lái)源，離體研究發(fā)現(xiàn)HSC合成膠原量是肝細(xì)胞的10倍、竇內(nèi)皮細(xì)胞的

8、20倍以上。前膠原信使RNA水平的研究提示，HSC能表達(dá)多種前膠原信使RNA，其中正常及新鮮分離的HSC與肝損傷的HSC產(chǎn)生前膠原信使RNA種類(lèi)有所不