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1、藥物代謝酶CYP2A6基因的研究進展邸曉輝，趙鋼濤，許景峰【摘要】目的介紹藥物代謝酶CYP2A6酶及其在臨床用藥決策中的應(yīng)用。方法以國內(nèi)外有代表性的文獻為依據(jù),闡述CYP2A6酶的主要突變形式及其基因突變對易感疾病的影響。結(jié)果人體幾乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代謝,同時代謝黃曲酶毒素B1、煙草中的亞硝胺等致癌原。結(jié)論CYP2A6參與尼古丁、亞硝胺的代謝,其遺傳多態(tài)性與個體的吸煙量及肺癌的易感性有關(guān)。【關(guān)鍵詞】藥物代謝酶；CYP2A6酶系；突變基因CYP2A6是CYP2A亞家族重要成員之一,約占整個P
2、450酶系統(tǒng)的5%。香豆素是CYP2A6特異性的底物，能被CYP2A6代謝為7-OH香豆素排出體外，直到現(xiàn)今都一直用代謝香豆素的能力將CYP2A6活性分為強代謝個體(EM)或者弱代謝個體(PM)，用來評估個體間CYP2A6活性的差異。尼古丁是另外一個被CYP2A6特異性代謝的物質(zhì)，在人體幾乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代謝為無活性的可替尼［1］。此外，CYP2A6還能代謝氯美噻唑、丙戊酸等藥物。CYP2A6同時也是一個與人體健康密切相關(guān)的酶，它能將許多致癌原如黃曲酶毒素B1、煙草中大量的亞硝胺致癌原，
3、如N-亞硝基二甲胺激活為強致癌物，與肺癌罹患率顯著相關(guān)。1CYP2A6的多態(tài)性及發(fā)生頻率CYP2A6基因多態(tài)性是影響其活性的一個重要因素，至今發(fā)現(xiàn)了近30種基因突變，其野生型純合子表示為CYP2A6*1/CYP2A6*1。CYP2A6*2是L160H的突變，是導(dǎo)致歐洲人群PM的主要類型，突變頻率是1%～3%。CYP2A6*3是基因轉(zhuǎn)位引起的變異，在西班牙人和中國人中沒有發(fā)現(xiàn)。CYP2A6*4是基因3’非編碼區(qū)域的缺失引起的變異，是導(dǎo)致亞洲人群PM的主要突變類型，頻率高達15%～20%，中國人群PM頻率高達13
4、.3%，與CYP2A6*4在亞洲人群高頻率突變有一定關(guān)系。CYP2A6/7是一種基因重疊突變，這種突變類型導(dǎo)致了CYP2A6活性的增強，幾乎是CYP2A6野生型純合子活性的兩倍，呈現(xiàn)明顯的基因劑量效應(yīng)關(guān)系。除此之外，在不同的人群中其他的突變類型陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如CYP2A6*5(G479V)、CYP2A6*6(R128Q)、CYP2A6*7(I471T)、CYP2A6*8(R485L)、CYP2A6*10(*7*8的聯(lián)合突變)等，一般都是引起CYP2A6活性的降低，但是突變頻率一般比較低，對于個體CYP2A6活性
5、的影響意義不是很大［2］。CYP2A6*7(Ile471Thr)和CYP2A6*8(Arg485Leu)在亞洲人群有較高的發(fā)生率，日本人群中CYP2A6*7、CYP2A6*8和CYP2A6*10的突變率分別為6.5%、2.2%和1.1%，CYP2A6*4C雜合子和野生型CYP2A6*1A在日本人群中具有很高的發(fā)生率。而韓國人為3.6%、1.4%和0.5%，CYP2A6*1×2(重復(fù)基因)僅在1名韓國人中發(fā)現(xiàn)(0.5%)。CYP2A6*12是內(nèi)含子上CYP2A6和CYP2A7基因之間產(chǎn)生不等交換，導(dǎo)致CYP2A
6、7的5’調(diào)控區(qū)和外顯子1，2和CYP2A6的外顯子3～9錯配，與CYP2A6*1相比產(chǎn)生10個氨基酸替換。通過香豆素表型鑒定可以發(fā)現(xiàn)CYP2A6*12的體內(nèi)活性減低。在哺乳動物表達時，突變型的代謝只相當(dāng)于野生型的60%。該基因在西班牙人中的發(fā)生率為2.2%，而中國人中則沒有［1，3］。2CYP2A6的多態(tài)性與底物代謝CYP2A6是尼古丁的主要代謝酶，其活性變化與吸煙的行為有密切的關(guān)系。EM比PM代謝尼古丁的能力強，對于煙癮者來說，一般EM個體比PM個體要吸較多的煙才能維持機體對尼古丁水平的需求。對于吸煙人群來
7、說，能夠使CYP2A6活性降低是非常有益的。一是CYP2A6基因變異降低了健康人群成為煙癮者的概率；二是CYP2A6基因變異能減少吸煙的數(shù)量，煙草吸入量的減少同時降低了致癌原的吸入；三是CYP2A6基因變異減少了致癌原的激活。另外，運用有效的抑制劑如甲氧補骨脂素，抑制CYP2A6的活性，可明顯減少患者的吸煙量。在替代療法中，同時給予煙癮患者服用CYP2A6的抑制劑甲氧補骨脂素或者反式苯丙胺，可明顯減少口服尼古丁的數(shù)量，降低尼古丁導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，有助于戒斷治療的進行［4］。人體內(nèi)80%的尼古丁經(jīng)CYP2A6
8、代謝為失活的可替寧(cotinine)，CYP2A6*2、CYP2A6*4基因缺陷型個體比野生型純合子個體的吸煙量明顯要少。T1412C純合子或雜合子及CYP2A6*4的缺陷基因可能會產(chǎn)生尼古丁的弱代謝者，而香豆素則不會。盡管多數(shù)CYP2A6*4雜合子不表現(xiàn)明顯的代謝變化，但是CYP2A6*1B/CYP2A6*4個體對尼古丁的代謝還是有所降低。CYP2A6*1×2(重復(fù)基因)僅在1名韓國人中發(fā)現(xiàn)(0
