中藥對原發(fā)性肝癌細(xì)胞凋亡的影響的研究進(jìn)展

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1、中藥對原發(fā)性肝癌細(xì)胞凋亡的影響的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌/中藥實(shí)驗(yàn)研究；,,細(xì)胞凋亡　　　　凋亡（apoptosis）一詞由Kerr于1972年首先提出。細(xì)胞凋亡是指在特定時(shí)空發(fā)生的、受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞自殺現(xiàn)象，它呈現(xiàn)其獨(dú)特的、有別于細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特點(diǎn)，被普遍認(rèn)為是有機(jī)體維持個體內(nèi)穩(wěn)態(tài)恒定的極其重要的機(jī)制之一。它與有絲分裂相反而又互補(bǔ)，并共同參與調(diào)控細(xì)胞群落，細(xì)胞數(shù)量的恒定，其調(diào)控機(jī)制的失常是包括腫瘤在內(nèi)的一系列疾病的產(chǎn)生根源。因此細(xì)胞凋亡已成為當(dāng)今細(xì)胞生物學(xué)尤其是腫瘤學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究的前沿與熱

2、點(diǎn)。近年來，有關(guān)中藥誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究報(bào)道逐年增多。1994年，日本的Yano等〔1〕首先報(bào)道中藥小柴胡湯具有誘導(dǎo)人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系KIMI1凋亡的作用，此后，國內(nèi)也陸續(xù)開展此類研究，其中既有使用中藥有效成分，也有使用中藥復(fù)方誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的報(bào)道?！　?對細(xì)胞形態(tài)的影響　　凋亡一詞描述的是伴隨細(xì)胞死亡出現(xiàn)的一系列特征性的形態(tài)學(xué)改變，即是一個形態(tài)學(xué)改變，迄今，形態(tài)學(xué)特征依然是凋亡最可靠的指標(biāo)，同時(shí)在凋亡細(xì)胞，由于凋亡性核酸內(nèi)切酶的活化，?？梢姷诫p鏈DNA的于核小體之間斷裂，形成小到180~200bp的碎片，并在

3、凝膠電泳帶上呈現(xiàn)典型的梯形改變，絕大多數(shù)發(fā)生凋亡的細(xì)胞都能檢測到這一特征性改變，因此DNA梯被廣泛作為區(qū)別壞死和凋亡的有效指標(biāo)。孫震曉等〔2〕研究去甲斑蝥素作用細(xì)胞24h后，部分細(xì)胞出現(xiàn)固縮，細(xì)胞質(zhì)膜突起，核染色質(zhì)異常凝集等，并伴有膜包被的凋亡小體的形成；DNA瓊脂糖凝膠電泳顯示，處理部分細(xì)胞的DNA降解成200bp為基數(shù)的DNA片段，呈現(xiàn)典型的“梯狀”帶紋，邸雅南等〔3〕采用透射電鏡及瓊脂糖凝膠電泳觀察刺五加葉皂苷作用肝資細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變和DNA電泳，見肝癌細(xì)胞出現(xiàn)異染色體邊集，線粒體腫脹等凋亡改變，DNA

4、出現(xiàn)典型梯狀改變，刺五加葉皂苷促進(jìn)體外培養(yǎng)肝癌細(xì)胞凋亡的程度隨著時(shí)間的增加和劑量加大而增高〔3〕。趙建高等采用透射電子顯微鏡觀察華蟾精作用后培養(yǎng)的SMMC7721及HL60細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，觀察顯示華譫毒精作用后，可見成片的細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，線粒體腫大呈空泡樣，溶酶體增多等細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變〔4〕。電鏡觀察欖香烯、康萊特、大蒜素等透導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡作用，也可見典型的凋亡形態(tài)學(xué)變化〔5~7〕。當(dāng)歸、川芎的有效成分阿魏酸鈉作用與人EBL7404肝癌細(xì)胞后，肝癌細(xì)胞DNA瓊脂糖凝膠電脈呈梯形表達(dá)〔8〕。在對中

5、藥復(fù)方的研究中，通過血清藥理學(xué)方法，動物實(shí)驗(yàn)等手段證實(shí)多種中藥復(fù)方具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用，張?zhí)於鸬取?〕以中藥復(fù)方鶴蓮克癌靈（仙鶴草、半枝蓮等）灌胃荷H22肝癌小鼠，然后對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，結(jié)果灌胃鶴蓮克癌靈組S期細(xì)胞明顯減少，百分離下降，而G1期細(xì)胞顯著增加，在DNA直方圖上G1峰前出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡峰。韓克起等〔10〕用大鼠移植性肝癌模型研究扶正抗癌方（西洋參、穿山甲、石見穿、龍葵等）對瘤組織的影響，使用扶正抗癌方后，透射電鏡下見瘤呈現(xiàn)凋亡征象。　　2對細(xì)胞周期的影響　　左云飛等〔11〕利用流式

6、細(xì)胞術(shù)研究欖香烯對肝癌腹水瘤細(xì)胞系HcaF25/CL16A3的抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)欖香烯對HcaF25/CL16A3的G0/G1期細(xì)胞無明顯作用，主要作用于S期，阻止由S期進(jìn)入G3/M期從而抑制腫瘤生長，并在G0/G1S期進(jìn)入S期〔5〕。馮學(xué)梅等〔12〕探討了刺五加葉皂苷誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用，給BABL/C小鼠腹腔內(nèi)注射HepG2肝癌細(xì)胞，10d后給予刺五加葉皂苷腹腔注射，8周后處死實(shí)驗(yàn)動物，流式細(xì)胞儀檢測，移植肝癌組織凋亡小體百分率，結(jié)果當(dāng)刺五加葉皂苷劑量為0.25mg/kg時(shí)，凋亡小體百分率分別為（20.6±3

7、.9）%、（31.1±7.8）%，提示刺五加葉皂苷促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。司維柯等〔13〕觀察了苦參堿誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡時(shí)G1細(xì)胞周圍調(diào)節(jié)因子的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子P53，Rb，P27，P16表達(dá)增強(qiáng)，正調(diào)控因子細(xì)胞周期數(shù)（cyclin）D1表達(dá)減弱，說明苦參堿誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的機(jī)制可能與苦參堿上調(diào)G1細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，下調(diào)G1期正調(diào)節(jié)因子cyclinD1表達(dá)有關(guān)?！　?對癌基因的影響　　自Vaux于1988年發(fā)現(xiàn)原癌基因bc1-2與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)以來，資基因與凋亡的關(guān)系成為近年

8、來研究的一大熱點(diǎn)，幾種癌基因和抑制基因產(chǎn)物，如：bcl-2，C-myc，p53，H-ras等已證實(shí)參與對細(xì)胞凋亡的調(diào)控，其中bcl-2是迄今研究的最深入、廣泛的調(diào)控基因之一。陳洪等〔14〕研究了三氧化二砷的抗癌作用，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷對肝癌荷瘤具有抑制和生命延長作用，其機(jī)制主要是誘導(dǎo)肝癌BEL7402細(xì)胞凋亡的機(jī)制，顯示誘導(dǎo)凋亡過程伴隨bcl-2表達(dá)的減弱〔2〕。其他誘導(dǎo)凋亡