梗阻性腎病細胞凋亡的藥物調(diào)控研究進展

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1、梗阻性腎病細胞凋亡的藥物調(diào)控研究進展【關(guān)鍵詞】梗阻性腎病　　Progressinresearchondrugmodulationofapoptosisinobstructivenephropathy　　所有的梗阻性腎病不論梗阻發(fā)生在泌尿道的何處，最終都可因梗阻導(dǎo)致的一系列復(fù)雜的損傷反應(yīng)引發(fā)不可逆的腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，從而導(dǎo)致腎功能不全或高血壓。而在此病理生理過程中，腎細胞凋亡起著異常重要的作用。細胞凋亡的異常主要包括間質(zhì)成纖維細胞的凋亡減少［1］（但僅就腎間質(zhì)細胞總體而言，此時其細胞凋亡也是增加的，只是程度比小管細胞?。?］）和腎小管（

2、尤其是遠端小管）上皮細胞（renaltubularepithelialcells，RTE）的凋亡增加［3］，分別對應(yīng)著形態(tài)學(xué)上的腎間質(zhì)纖維化和腎小管擴張、萎縮。動物實驗已經(jīng)證實甚至在輸尿管梗阻解除后，腎小管細胞的凋亡仍會繼續(xù)加?。?，5］。故能夠調(diào)控腎細胞凋亡特別是抑制腎小管上皮細胞凋亡的藥物，就極可能對梗阻性腎病尤其是梗阻解除后腎功能繼續(xù)惡化者具有實際的治療作用［6］。近年來，隨著對梗阻性腎病發(fā)病的細胞和分子機制的深入了解，這方面的研究有了較大進展。許多藥物的作用正是針對梗阻性腎病已知的發(fā)病環(huán)節(jié)，對藥物作用機制的研究又促進了對梗阻性腎病發(fā)病

3、機制的更深的了解?！　∧壳肮Ｗ栊阅I病細胞凋亡的藥物調(diào)控治療尚處于實驗階段，多用于單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）的動物模型或體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞或成纖維細胞。現(xiàn)根據(jù)已試驗過的藥物種類及作用機制對有關(guān)進展作一綜述?！　?生長因子類物質(zhì)及其拮抗劑　　）的分泌增加，并促使上皮細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，而后者在ECM聚積和腎間質(zhì)纖維化方面所起的作用更大［2］。Kennedy等［8］發(fā)現(xiàn)在給左側(cè)輸尿管完全結(jié)扎的成年大鼠注射重組EGF后，在顯著抑制了RTE細胞凋亡的同時也促進了細胞的再生，顯示阻止硫糖蛋白-2（SGP-2）表達可能是EGF的作用機制之一，而SG

4、P-2是腎梗阻基因激活的重要產(chǎn)物和腎細胞凋亡啟動的生物標(biāo)記之一。Chevalier等［9］則發(fā)現(xiàn)注射重組EGF［0.1mg.（kg・d）］使UUO新生大鼠RTE細胞的增生增加了76%，凋亡減少了80%，同時還降低了波形蛋白（Vimentin）、SGP-2及TGF-β1蛋白表達。EGF治療使腎小管的擴張降低了50%，萎縮降低了30%，而間質(zhì)纖維化也降低了50%。這一研究顯示補充較低劑量的EGF即可在很大程度上緩解UUO導(dǎo)致的新生動物RTE細胞凋亡，其效果明顯比成年動物好?！　∫葝u素樣生長因子-1（IGF-1）已被證明可以緩解缺血性

5、急性腎衰竭引起的腎損傷。Chevalier等［10］隨后證實了IGF-1可使UUO新生大鼠患腎RTE細胞的凋亡減少38%～50%，同時也使間質(zhì)的膠原沉積減少了約44%。MizunoS等［11］證實補充外源性的肝細胞生長因子（HGF）可以減緩UUO動物RTE細胞的凋亡;GaoX等［12］用基因療法提高了動物梗阻腎HGF的表達，結(jié)果成功地抑制了RTE細胞的凋亡。Nguyen等［13］的研究表明肝素結(jié)合EGF樣生長因子（HB-EGF）在凋亡啟動過程中有細胞保護作用。　　既然TGF-β是梗阻性腎病發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素之一，Miyajima等［15］研

6、究了TGF-β的單克隆抗體（1D11）對被機械拉伸力作用后的腎小管上皮細胞（NRK-52E）及患UUO大鼠的作用，結(jié)果顯示機械拉伸導(dǎo)致NRK-52E細胞的顯著凋亡，同時伴隨著TGF-β的釋放增多;1D11（10mg.mL）完全能抑制拉伸引起的凋亡;而對照組梗阻腎內(nèi)TGF-β的濃度較未梗阻組高20倍，1D11抑制了梗阻腎組織中TGF-β的生成。1D11不但能減緩梗阻腎間質(zhì)纖維化和小管細胞凋亡，還能顯著促進RTE細胞的增生。1D11在減少梗阻腎p53表達的同時，能提高bcl-2水平;且總一氧化氮合成酶（NOS）活性與誘生性一氧化氮合成酶（iNOS

7、）活性均有所升高。此項研究提示TGF-β的抗體是一種極有前途的預(yù)防UUO引起的腎小管纖維化及凋亡的藥物。Miyajima等［15］還發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物曲尼司特（Tranilast）可以顯著減少UUO14d小鼠RTE細胞的凋亡達1倍以上，并且可促進其增殖。因為曲尼司特給藥組組織中的TGF-β的水平僅為未給藥組的1.5左右，故Miyajima等推測曲尼司特的抗凋亡作用可能是通過減少組織中TGF-β來實現(xiàn)的。Miyajima等［16］還發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑依托度酸（Etodolac）具有曲尼司特相似的作用。其他藥物如吡非尼酮（Pirfe

8、nidone，PFD）可抑制環(huán)孢素A誘導(dǎo)的RTE細胞凋亡［17］，但其對梗阻腎RTE細胞凋亡的作用目前尚無研究。Decorin是腎內(nèi)天然存在的兩種硫酸皮膚素蛋白多糖