抗生素頭孢唑肟丙匹酯的合成研究

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1、抗生素頭孢唑肟丙匹酯的合成研究董傳明張鳳霞羅發(fā)新劉要武江煥峰【摘要】目的研究抗生素頭孢唑肟丙匹酯的合成方法。方法以頭孢唑肟酸為原料經(jīng)三步反應(yīng)合成頭孢唑肟丙匹酯。結(jié)果目標化合物總收率41.5%，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。結(jié)論用本法合成頭孢唑肟丙匹酯，原料易得，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)?！娟P(guān)鍵詞】頭孢唑肟丙匹酯；抗生素；合成ABSTRACTObjectiveTosynthesizeceftizoximealapivoxilantibiotic.MethodCeftizoximealapivoxileasstartingmaterial.ResultsThestructureofceftiz

2、oximealapivoxilealapivoxilaybeappliedtoamassproductionscale.KEYR和MS確證。本法原料易得，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。圖1頭孢唑肟丙匹酯(1)的合成路線2實驗部分核磁共振氫譜使用BrukerAV400核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標；質(zhì)譜使用VGZAB-HS質(zhì)譜儀測定。2.17-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亞氨基乙?！嘲被?3-頭孢烯-4-羧酸(2)的合成將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.1g，0.058mol)，Boc保護L-丙氨酸(1

3、3.2g，0.07mol)和4-二甲氨基吡啶(0.3g，0.0029mol)加入-5℃N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，保持該溫度攪拌2h后，加入頭孢唑肟酸(20g，0.052mol)，攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液倒入冷水(1L)中，用2mol/LHCl調(diào)pH至2～3，用乙酸乙酯(450ml×3)萃取，用3%檸檬酸水溶液(200ml×2)和水(200ml×2)洗滌乙酸乙酯溶液，有機層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾濃縮至200ml，倒入石油醚中，過濾，濾餅干燥后得到類白色固體2(14.1g，48.7%)。MS：m/z=555。1H-NMR(DMSOd-6)δ：1.26(d，J=6.8Hz，3H)

4、，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J=4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，9.70(d，J=8.4Hz，1H)，12.54(br，1H)。2.27-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亞氨基乙?！嘲被?3-頭孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)

5、的合成2(15g，0.027mol)和二環(huán)己胺(8ml，0.041mol)加入-5℃N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，攪拌下在30min內(nèi)滴加特戊酸碘甲酯(13.1g，0.054mol)，保持-5℃攪拌1.5h。向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯(240ml)，過濾，濾液用5%碳酸氫鈉水溶液(120ml)洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液(120ml×2)洗滌。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥除水后，蒸餾濃縮至80ml，倒入異丙醚中，過濾，濾餅干燥后得到淡黃色固體3(16.5g，91.5%)。MS：m/z=669。1H-NMR(CDCl3)δ：1.22～1.24(m，12H)，1.44(s，9H)，3.43～

6、3.68(m，2H)，4.03(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.10(d，J=4.8Hz，1H)，5.88(d，J=6.4Hz，1H)，5.94(d，J=6.4Hz，1H)，6.01(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.66(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.28(s，1H)，8.07(d，J=8.4Hz，1H)，11.03(br，1H)。2.3頭孢唑肟丙匹酯(1)的合成甲酸(100ml)冷卻到8℃，加入3(15g，0.022mol)，攪拌10min后，加入4mol/L鹽酸-異丙醇溶液(20ml)，保持0～5℃攪拌1h。將反

7、應(yīng)液倒入乙醚(500ml)中，過濾。濾餅用適量甲醇溶解后，倒入異丙醚中，過濾，濾餅干燥后得到1(12.6g，93%)。MS：m/z=569。1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(s，9H)，1.48(d，J=7.2Hz，3H)，3.56～3.67(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06～4.11(m，1H)，5.16(d，J=4.8Hz，1H)，5.80(d，J=6.0Hz，1H)，5.89～5.92(m，2H)，