生長(zhǎng)抑素與腫瘤血管關(guān)系的研究

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1、生長(zhǎng)抑素與腫瘤血管關(guān)系的研究生長(zhǎng)抑素（SST）是在人體內(nèi)廣泛分布的一種激素，研究表明生長(zhǎng)抑素對(duì)生成腫瘤血管的多種因子，諸如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣因子等均有抑制作用，所以其對(duì)腫瘤的抑制作用近年來(lái)受到人們的廣泛關(guān)注?！　?生長(zhǎng)抑素及其受體　　1.1生長(zhǎng)抑素及其類似物　　生長(zhǎng)抑素（SST）是一種由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性多肽，多種形式的生長(zhǎng)抑素共同構(gòu)成生長(zhǎng)抑素相關(guān)肽家族〔1〕。天然的生長(zhǎng)抑素在人體內(nèi)主要有SST-14與SST-28兩種，兩者由同一前體經(jīng)蛋白水解而來(lái)，盡管兩者有相似的生物學(xué)活性，但其作用強(qiáng)度和組織學(xué)特性仍有一定差異，

2、例如SST-14抑制胰高血糖素和胃泌素作用強(qiáng)，而SST-28抑制生長(zhǎng)激素、胰島素作用強(qiáng)〔2，3〕。SST最初從羊和豬的下丘腦中分離出來(lái)。隨后發(fā)現(xiàn)SST在許多器官?gòu)V泛表達(dá)，但主要存在于內(nèi)分泌腺和神經(jīng)系統(tǒng)，也見(jiàn)于大多數(shù)器官都具有的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。天然的SST被組織和血液所釋放的肽酶迅速滅活，半衰期短，只有3min，因而臨床受很大的限制，因此人們?cè)诖_定了其功能基團(tuán)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地設(shè)計(jì)并合成了多種生長(zhǎng)抑素類似物，探索和使用的有6肽、7肽、8肽和14肽等多個(gè)系列。具有代表性的有ovctreotide（SMS201-995，奧曲肽）、vapreotide（RC-

3、160，伐普肽）、lanreotide（BIM23014，蘭瑞肽）及seglitide（MK-678，司格列肽）等。近年來(lái)，這些多肽較多地應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究中〔4〕?！　?.2生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）　　介導(dǎo)SST及生長(zhǎng)抑素類似物（SSTA）的所有作用，包括抗腫瘤作用的第一步，均涉及與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合。SSTR是G-蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞膜受體，由5個(gè)相關(guān)基因編碼的5種受體亞型組成，即SSTR1～SSTR5，根據(jù)它們對(duì)配基親和力不同，分為兩大類：一類為SSTR1和SSTR4，另一類為SSTR2、SSTR3和SSTR5.不同的受體介導(dǎo)發(fā)揮不同的作用，不同的受體介導(dǎo)的

4、受體后作用機(jī)制亦不同〔5〕。SSTR分布廣泛，包括內(nèi)分泌細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在內(nèi)的許多正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞都能表達(dá)SSTR.絕大多數(shù)可被SST抑制的腫瘤細(xì)胞表面均存在一種或多種SSTR，以SSTR2最為常見(jiàn)?！　?參與調(diào)控腫瘤血管生成的因子　　2.1血管生成機(jī)制　　血管生成是從現(xiàn)有血管上形成新生血管的過(guò)程，是胚胎發(fā)育、炎癥、傷口愈合、缺氧性視網(wǎng)膜血管增殖、腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)脈硬化癥等眾多生物學(xué)過(guò)程的基礎(chǔ)〔6〕。血管生成是一個(gè)非常復(fù)雜的多步過(guò)程，包括基膜及細(xì)胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、血管腔形成和新生血管吻合成網(wǎng)〔7〕。腫瘤血管生成是腫瘤細(xì)胞、血管

5、內(nèi)皮細(xì)胞與其為環(huán)境相互影響的結(jié)果，每一步都涉及到血管生長(zhǎng)因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。惡性腫瘤血管生成能力強(qiáng)，血供豐富，減少瘤體血供也是人們治療腫瘤的目標(biāo)之一?！　?.2血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）及血管內(nèi)皮細(xì)胞　　血管形成受血管生成因子與血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)，血管生成的抑制與血管生成因子水平降低有關(guān)〔8〕。腫瘤細(xì)胞分泌多種血管生成因子，刺激腫瘤血管生成。作為最主要的血管生成因子，VEGF是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞分裂原，能增加血管通透性，直接或間接地作用于每一個(gè)環(huán)節(jié)以促進(jìn)血管生成，成為多種腫瘤獨(dú)立的預(yù)后因素〔9〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞也是血管生成過(guò)程

6、中最重要的一環(huán)，直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，是抗血管生成最有效的靶點(diǎn)?！　?.3單核巨噬細(xì)胞　　單核巨噬細(xì)胞可分泌多種血管生成因子、蛋白水解酶和細(xì)胞因子，從而影響血管生成過(guò)程中周圍基質(zhì)的分解、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、細(xì)胞索的形成及管道的開(kāi)通等各個(gè)階段，參與腫瘤血管生長(zhǎng)〔10〕?！　?.4胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）　　IGF-I主要由肝細(xì)胞分泌并受垂體生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，同時(shí)也是一種血管生成因子，能增加人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞薩RUNX2基因mRNA和蛋白表達(dá)水平，而離體人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞薩RUNX2的表達(dá)可襲擊血管形成；抗IGF-I抗體則抑制離體人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞上RUNX

7、2表達(dá)的激活和血管生成。這表明IGF-I可促進(jìn)血管生成，抑制IGF-I，可達(dá)到抑制血管生成的目的〔11〕?！　?生長(zhǎng)抑素與各調(diào)控因子的關(guān)系　　3.1生長(zhǎng)抑素對(duì)血管生成的影響　　近年來(lái)體內(nèi)、外的研究表明，生長(zhǎng)抑素及其類似物是一類有效的抗血管生成劑〔12〕。Danesi等AgNO3燒灼傷誘導(dǎo)的大鼠角膜血管生成模型，體內(nèi)研究了生長(zhǎng)抑素抗血管生成作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)眼球表面注射奧曲肽10μg/d，連續(xù)6天，角膜新生血管形成明顯受到抑制，給予40μg/d，能減少實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的鼠腸系膜新生血管形成。Koizumi等將人直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌移植于裸鼠皮下，應(yīng)用奧曲肽治療6周，發(fā)現(xiàn)奧

8、曲肽能夠明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，治療組腫瘤組織內(nèi)的微血管密度較對(duì)照組明顯減少。Albi