中藥黃酮類成分結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展

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1、中藥黃酮類成分結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展周長征(山東中醫(yī)藥大學(xué)濟(jì)南山東濟(jì)南250355)【摘要】通過對葛根有效成分結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展為例，去反應(yīng)中藥有效成分結(jié)構(gòu)改造的研宄進(jìn)展?！局袌D分類號】R284【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號】2095-1752(2012)05-0353-02[Abstract]Througheffectivecomponentsofpuerariaresearchprogressofstructuralmodificationasanexample,theresponsesoftheTCMstructuralmodificationisrevi

2、ewed.【Keywords】葛根葛根素黃豆甙元結(jié)構(gòu)改造藥理作用以葛根為例，對葛根有效成分的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行綜述，以期為葛根的現(xiàn)代研究提供參考，同時(shí)也部分反映我們對整個(gè)中藥有效成分結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展。現(xiàn)代藥理研究證明，葛根具有降低血管阻力，改善心、腦血液循環(huán)等作用。由于其對心腦血管疾病具有重要的藥理和治療作用，其有效成分的研究必將日益受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此，木文對葛根有效成分的結(jié)構(gòu)改造做一綜述，以期為葛根的現(xiàn)代研究提供參考。1、葛根有效成分結(jié)構(gòu)改造1.1黃豆甙元結(jié)構(gòu)改造葛根黃豆武元(daidzein7,4’-二輕基異黃酮)作為葛根(Pue

3、raliaobata)的一種活性成分，由于異黃酮結(jié)構(gòu)，其水溶性和脂溶性均相當(dāng)差，生物利用度不好，限制了它的廣泛應(yīng)用。曾有人用物理方法尋求改善黃豆甙元溶解度[5]。但未達(dá)到理想效果。因此用化學(xué)方法對葛根黃豆甙元進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造改善溶解度和藥效已引起廣泛的重視。近二十多年來對葛根黃豆甙的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了許多研究。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)構(gòu)多為改變4&rSqU0;位、7位、2位、3&rSqU0;位取代基以改善其溶解度或增強(qiáng)療效，并了解其構(gòu)效關(guān)系。葛根黃豆甙元結(jié)構(gòu)為，通式為以下便以4&rSqU0;位取代基為例進(jìn)行討論。由上表可以看出，當(dāng)黃豆甙元的4&rsqU0;位的羧基被甲

4、氧基（12），乙氧羰基次甲氧基（121）取代后，抗缺氧作用增強(qiáng)。被氨基（17）、氫（13）及氯（14）取代后作用減弱，氨基乙?；螅?6）作用較氨基取代化合物作用增強(qiáng)，硝基取代化合物（15）抗缺氧作用差，可見4&rSqU0;位的不冋取代基對生物活性有一定的影響。1.2葛根素的結(jié)構(gòu)改造研究葛根素是葛根的有效成分之一，是葛根心腦血管活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。它已作為原料制成藥品在臨床上廣泛使用，用于治療心絞痛、高血壓、心肌梗塞、心律失常、高粘血癥、β-高敏癥和視網(wǎng)膜阻塞等疾病。但葛根素在水溶性和脂溶性較低，據(jù)報(bào)道，葛根素在水中的溶解度僅為1100mol/

5、L，其臨床使用的注射劑中需加入助溶劑，以提高溶解度。由于人部分藥物的療效是由藥物分子與生物受體分子間的相互作用而產(chǎn)生，因此藥物分子的溶解性能及分子的大小、形狀和空間結(jié)構(gòu)都很重要。由此可通過結(jié)構(gòu)修飾來改善葛根素的水溶性和脂溶性，并改變其空間結(jié)構(gòu)，從而影響葛根素的藥理活性，這對增加葛根素的藥用價(jià)值具冇重要的意義。楊若琳等對葛根素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，制備出了一系列衍生物，并研究了其對眼內(nèi)組織血流量的影響。認(rèn)為由于葛根素7,4&rSqUO;-二酚羥基顯示的酸性，因此對葛根素溶解性能的改變主要集中于酚羥基，而由于異黃酮母核的平面結(jié)構(gòu)，對其空間結(jié)構(gòu)的改變主要集中于糖部分

6、。用醚化及?；姆椒▽Ω鸶氐姆恿u基和糖C6&rSqU0;醇羥基進(jìn)行了修飾，同吋分別選擇了對葛根素脂溶性、水溶性和空間結(jié)構(gòu)有較大影響的基團(tuán)。經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾共合成了10個(gè)化合物，其中8個(gè)為新化合物。為了進(jìn)?一步研究羥乙基化葛根素的生理活性，侯殿杰等采用鹵代乙醇法與環(huán)氧乙烷法，對上述G7的制備進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用鹵代乙醇法，反應(yīng)體系中總是存在原料葛根素與4&rSqU0;-單羥乙基化產(chǎn)物與0標(biāo)產(chǎn)物7,4’-二氧（β羥乙基）葛根素（G7）,而且S標(biāo)產(chǎn)物的比例不超過20%,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，分離難度大。造成這種結(jié)果的原因可能是由于葛根素7位酚羥

7、基鄰位上有一個(gè)多羥基的葡萄糖基團(tuán)，影響該羥基與鹵化物的反應(yīng)，或由于鹵代乙醇本身的親電性不夠強(qiáng)，而難與7位酚羥基反應(yīng)。而采用環(huán)氧乙烷法，反應(yīng)中僅用催化量的堿來使酚羥基生成負(fù)氧離子，由于環(huán)氧乙烷分子小，親電性較強(qiáng)，7,4&rsqUO;位兩個(gè)酚羥基很容易與之反應(yīng)。另外，反應(yīng)中采用催化量的堿，避免了葡萄糖基團(tuán)上的羥基發(fā)生羥乙基化，iL由于反應(yīng)溫度控制在60?70°C之間，也避免了環(huán)氧乙烷的自聚。使反應(yīng)產(chǎn)物單一，產(chǎn)率可達(dá)90%以上，而且易于分離，是制備G7的簡單實(shí)用的方法。2結(jié)論目前葛根素結(jié)構(gòu)修飾改造的研究已取得了一定成果，但其深度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，基于引入基團(tuán)的方法和

8、原理研究還不夠深入。引入NO供體基團(tuán)以后，.其在體內(nèi)N0的釋放機(jī)制和葛根素部分的