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《notch信號(hào)通路活化在腎缺血再灌注損傷中的作用及冬蟲夏草腎保護(hù)作用機(jī)制的研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)位或證書而使用過(guò)的材料。與我共同工作的同志對(duì)本研究所作的貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明。作者簽名觸-p●嗍業(yè)年』月≠日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國(guó)家或湖南省有關(guān)部門規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時(shí)授
2、權(quán)中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)向社會(huì)公眾提供信息服務(wù)。．作者簽通竺互導(dǎo)師簽名日期：上年上月咩日博士學(xué)位論文中文摘要中文摘要研究背景：急性腎衰竭(acuterenalfailure，ARF)是一種常見(jiàn)的臨床危急重癥，常以氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂及全身各系統(tǒng)并發(fā)癥為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重危害人類健康。近年來(lái)，盡管ARF的基礎(chǔ)和臨床研究取得了較大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，其主要原因是ARF發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確，特別是很多ARF患者早期癥狀不明顯，直致病情發(fā)展到一定程度才出現(xiàn)血清肌酐升高，讓臨床醫(yī)生失去
3、了適時(shí)救治的良好機(jī)會(huì)。因此，近年來(lái)學(xué)者們將急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)的概念引入腎臟病和急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，趨向?qū)RF更稱為急性腎損傷，這樣更有利于臨床醫(yī)生早期診斷和治療AKI，即在腎功能開(kāi)始下降、甚至腎臟組織學(xué)有損傷、生物標(biāo)志物改變而GFR尚正常的階段將之識(shí)別并及早干預(yù)治療，以避免ARF的發(fā)生。如何早期識(shí)別和診斷AKI，何種機(jī)制和學(xué)說(shuō)能更好的解釋AKI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程已成為當(dāng)今腎臟病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。腎缺血一再灌注損傷(Ischemiareperfusioninjury，IRI)是AKI的主要發(fā)病機(jī)制之一，這已被學(xué)者們的研究證實(shí)。而凋亡和炎癥在腎IRI的
4、發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IRI可引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，繼而內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞問(wèn)粘附分子增多，介導(dǎo)血流中的有形成分如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞都可以通過(guò)各種網(wǎng)絡(luò)信息調(diào)控并刺激這些細(xì)胞分泌TNF．0【、IL．2、IL．6、IL．8博士學(xué)位論文中文摘要等炎癥因子和MCP．1等化學(xué)趨化因子，通過(guò)這些炎性因子再激活炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腎組織炎癥反應(yīng)發(fā)生，最終引起AKI。腎小管上皮細(xì)胞，作為腎臟的固有細(xì)胞，在腎IRI的環(huán)境下，其本身既可以因?yàn)槿毖艿綋p傷，也可以在某些因子的影響下轉(zhuǎn)化為炎癥細(xì)胞，分泌TNF．儀、IL．2、IL．6等炎癥因子，參與了AKI的發(fā)生。實(shí)
5、驗(yàn)研究表明，TNF．u、IL．1、IL．6等炎癥因子的拮抗劑通過(guò)抑制IRI相關(guān)的炎癥和腎小管上皮細(xì)胞凋亡發(fā)揮腎保護(hù)作用，提示TNF．a(chǎn)、IL．1、IL．6等炎癥因子在AKI發(fā)生和治療中起了十分重要的作用。資料表明，AKI發(fā)生時(shí)啟動(dòng)多種信號(hào)通路，Notch信號(hào)通路就是其中之一。近年來(lái)有研究證明，腎IRI時(shí)Notch信號(hào)通路被重新激活，參與腎小管上皮細(xì)胞損傷后的再生。Notch信號(hào)通路是一進(jìn)化上保守的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化等過(guò)程，它不僅在腎臟發(fā)育過(guò)程中對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的決定起關(guān)鍵作用，而且在疾病狀態(tài)下可被重新激活，通過(guò)與其他信號(hào)通路的交叉對(duì)話(across．ta
6、lking)，參與凋亡、再生以及小管．間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等過(guò)程，影響著多種腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。而且有學(xué)者在呼吸系統(tǒng)和自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路通過(guò)與NF．rB信號(hào)之間的交叉對(duì)話，調(diào)節(jié)Thl和Th2反應(yīng)而參與了支氣管哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥過(guò)程。但活化的Notch信號(hào)通路是否參與調(diào)控腎IRI相關(guān)的炎癥和氧化應(yīng)激過(guò)程，這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本組前期研究已證明冬蟲夏草(CordycepsSinensis，CS)對(duì)糖尿病腎病、高血壓腎損傷模型鼠具有良好的腎保護(hù)作用，CS是否可以II博士學(xué)位論文中文摘要通過(guò)影響腎IRI誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)揮腎保護(hù)作用，其作用靶點(diǎn)是
7、否與抑制Notch信號(hào)通路活化有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬以FR大鼠模型和抗霉素A與腎小管上皮細(xì)胞共培養(yǎng)模擬的體外的FR模型為研究對(duì)象，一方面觀察I／R損傷時(shí)IL．6、TNF．S、MCP．1和HIF．1a的表達(dá)狀況和Notch2／hes．1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是否被激活；另一方面用Noah信號(hào)通路關(guān)鍵酶l-secretase抑制劑和冬蟲夏草進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)，其目的是：1．觀察腎I／R是否可上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞IL．6、TNF．僅、MCP．1和HIF．1s的表達(dá)，從而證實(shí)腎IRI存在炎癥和氧化應(yīng)激過(guò)程。2．觀察腎
