羅格列酮對環(huán)孢素a慢性肝 腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)分析

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1、漂劊性聲明本人聲明:所星交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工{乍及致褥酶戲票。盡我所翔,論文中豫將愛翔羧標(biāo)注幫致{蹇

2、之處外,其余部分不包含他人已發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本研究有所幫助或做出貢獻(xiàn)的同志筠在論文中加以致謝。攆者簽名年月匿關(guān)于學(xué)位論文使用授權(quán)說明本人了解到鄭州大學(xué)有關(guān)使用和保留學(xué)位論文的相關(guān)規(guī)定,即:學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文,允許學(xué)位論文被凌閱或借閱;學(xué)??梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容;可以采用復(fù)印、縮印或冀它手段保存學(xué)位論文;學(xué)??梢罁?jù)省、部有關(guān)規(guī)定送交學(xué)位論文。俸者簽名導(dǎo)耀簽名年月

3、i;;

4、鄭州人學(xué)2004屆博士研究生論文羅格列酮對環(huán)

5、孢素A慢性肝、腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究羅格列酮對環(huán)孢素A慢性肝、腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究博士研究生:劉章鎖導(dǎo)師:李繼昌劉鐘明鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科鄭州450052摘要環(huán)孢素A(cyclosporineA,CsA)系一具有劃時代意義的免疫抑制劑,其臨床應(yīng)用顯著改善了實(shí)體器官移植的近期存活率,盡管新型免疫抑制劑不斷涌現(xiàn),CsA仍然是器官移植后免疫抑制和抗排斥反應(yīng)的首選藥物。但CsA也有很強(qiáng)的副作用,是限制其臨床應(yīng)用的主要原因,CsA慢性肝、腎毒性所致的肝腎纖維化己成為器官移植領(lǐng)域亟待解決的問題。羅格列酮(rosiglitazone,RGZ)屬噻唑烷二酮類(t

6、hiazolidinediones,TZDs)胰島素增敏劑,通過激活過氧化物酶體增生物激活受體Y(peroxisomeprolifemtor-activatedreceptorY,PPARY)而發(fā)揮作用。PPARv屬II型核受體超家族成員,參與脂肪代謝、核酸代謝、細(xì)胞周期和細(xì)胞分化等代謝過程,亦參與炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)重塑,從而在抗炎、抑制纖維化等非代謝性調(diào)節(jié)方面起著重要作用。因此,我們推測PPARY可能是防治CsA導(dǎo)致的肝、。腎器質(zhì)性病變的一個新靶點(diǎn),到目前為止,有關(guān)RZG對CsA慢性肝、腎毒性保護(hù)作用的研究國內(nèi)外均未見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用低鹽飲食(10wsal

7、tdiet,LSD)飼養(yǎng)的大鼠CsA慢性肝、腎毒性模型,觀察R6Z對CsA慢性肝、腎毒性的保護(hù)作用,并在體外分別培養(yǎng)腎問質(zhì)成纖維(normalratkidney,NRK)細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)(BuffaloRatLiver,BRL)細(xì)胞,進(jìn)一步監(jiān)測RGZ對CsA細(xì)胞毒性的干預(yù)作用,初步探討其內(nèi)在的可能機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)分為以F兩個部分:鄭卅l查堂!墮4屆博士研究生論文羅格列酮對環(huán)孢索A慢性肝、腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究第一部分羅格列酮對環(huán)孢素A慢性腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究一體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方法1實(shí)驗(yàn)分組:健康雄性sD大鼠,低鹽飲食(鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)O.037%)飼養(yǎng)1周后挑選體重240

8、~2609的大鼠隨機(jī)分為:1)對照組:LSD,12只;2)模型組:LSD+CsA(15mg.Kg"1.d。1),15只;3)治療組:LSD+CsA(15mg.Kgq.d_1)+RGZ(5rag.Kg~.d。),15只。于實(shí)驗(yàn)第2周每組隨機(jī)收獲6只大鼠,實(shí)驗(yàn)第5周收獲全部大鼠。2體重和生化指標(biāo)檢測:收獲動物前測體重,用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清肌酐(serumereatinine,sCr)、尿肌酐(urinecreatinine,uCr)和血清白蛋白(Albumin,Alb)。肌酐清除率(creatinineclearance,Ccr)以sCr、

9、uCr及24h尿量計(jì)算。3腎組織病理改變以HE切片觀察間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤數(shù),并以Masson染色觀察腎問質(zhì)纖維化比例。4免疫組織化學(xué)染色(1mmunohistoch目nistry,IHC)檢測I瑾型膠原(coUageIlm,ColIII)、轉(zhuǎn)化生長因子一151(uansfomljllggrowthfactor-Bl,TGF—B1)、PPARY和Ⅱ.SMA(Ⅱ一smoothmusclea㈧的表達(dá)。5反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reversetmnscription-polymerasechainreaction,RT_PCR)檢測TGF一151和PPARY的mRNA

10、表達(dá)。6蛋白印跡分析(Westernblotting)檢測PPARY、纖維連接蛋白(fibronectin,F(xiàn)N)、血管緊張素II1型受體(AngiotensinIItype1receptor,ATl)和磷酸化一細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(phosphorylation-extracellularsignalregulatedkinase,p-ERK)的蛋白表達(dá)。7放免法檢測血漿和腎組織中血管緊張素II(AngiotensinII,AngII)活性。鄭州大學(xué)2004屆博士研究生論文羅格列酮對環(huán)孢素A慢性肝、腎毒性保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果1體重:與對照組相比,模型組大

11、鼠體重顯著下降(P

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