基于組合化學(xué)的萜類生物堿的制備與生物活性分析

基于組合化學(xué)的萜類生物堿的制備與生物活性分析

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1、山東大學(xué)博士學(xué)位論文基于組合化學(xué)的萜類生物堿的制備與生物活性研究專業(yè):天然藥物化學(xué)研究生:劉小紅導(dǎo)師:婁紅祥教授中文摘要組合化學(xué)是近年來發(fā)展迅速的一門邊緣學(xué)科,它將化學(xué)合成、組合理論、計算機(jī)輔助設(shè)計和機(jī)器手結(jié)為一體。藥物化學(xué)家可在短時間內(nèi)將購買的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)模塊,通過化學(xué)合成或生物合成以共價鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接,從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物,總稱為化合物庫。以天然產(chǎn)物作為模板分子來設(shè)計并合成化合物化學(xué)庫,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)比天然產(chǎn)物更加優(yōu)越的治療試劑越來越受到人們的重視。目前應(yīng)用組合化學(xué)方法已經(jīng)構(gòu)建并合成了多

2、種類型的天然產(chǎn)物化合物庫,比如糖類、萜類化合物及生物堿等。環(huán)烯醚萜苷類成分是一類重要的天然產(chǎn)物,其基本骨架具有縮醛基團(tuán)。從生源上來說,單萜類生物堿來源于環(huán)烯醚萜苷。其中的裂環(huán)烯醚萜馬錢子苷是單萜吲哚生物堿的重要中間體。通過借鑒裂馬錢子苷與色胺反應(yīng)從而在單萜分子中引入氮原子的仿生合成途徑,基于組合化學(xué)的思想,選用梔子苷元為原料,與不同的胺類成分在不同的反應(yīng)條件下制備單萜生物堿,來豐富天然產(chǎn)物的數(shù)量,以期發(fā)現(xiàn)就有生物活性的化合物。首先,我們從藥用植物梔子中分離得到梔子苷,并經(jīng)酶水解得到梔子苷元,然后以梔子苷元為原料,

3、與不同胺類成分在不同的條件下進(jìn)行胺化或還原胺化反應(yīng)。主要包括:(1)梔子苷元與苯肼直接進(jìn)行胺化反應(yīng),得N8個產(chǎn)物(化合物3、4、5、6、7、8、9、lO);(2)梔子苷元與伯胺類化合物(苯胺和芐胺)在NaBH3CN作為還原劑時的還山東大學(xué)博士學(xué)位論文原胺化反應(yīng),得到11個產(chǎn)物(化合物ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21);(3)梔子苷元與氨基酸甲酯鹽酸鹽(包括絲氨酸苯丙氨酸門冬氨酸谷氨酸甲硫氨酸酪氨酸、色氨酸甲酯鹽酸鹽)在NaBH3CN作為還原劑時的還原胺化反應(yīng),合成了21個單萜生物堿

4、。(化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42)。運(yùn)用現(xiàn)代波譜學(xué)技術(shù),鑒定了其中34個化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。生物堿石杉堿甲是從中草藥蛇足杉中提取到的一種高效、高選擇性的中樞一線膽堿酯酶抑制劑,能夠改善多種認(rèn)知功能缺陷的動物的學(xué)習(xí)、記憶功能,在我國已經(jīng)廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病(Alzhcime,sdisease,AD)的治療。近年來的研究表明梔子苷元對PCI2h細(xì)胞等旁神經(jīng)元具有顯著的神經(jīng)性活性,能有效抑制引起阿爾茨海默病的淀粉樣B蛋

5、白(Ap)的神經(jīng)毒性。本文最重要的一部分工作即運(yùn)用組合的思想將梔子苷元與石杉堿甲這兩種具有神經(jīng)保護(hù)作用的物質(zhì)通過還原胺化反應(yīng)結(jié)合到一起,得到梔子苷元.石杉堿甲拼合物(43、44、45)。分離鑒定了化合物43的化學(xué)結(jié)構(gòu),并申請了專利。另外,對合成的部分化合物進(jìn)行了生物活性實(shí)驗(yàn),包括:對乙酰膽堿酯酶G1和G4的抑制活性和抗真菌活性篩選。其中化合物43表現(xiàn)出微弱的乙酰膽堿酯酶抑制活性;化合物4,11和17顯示具有一定的抗真菌活性,最低抑菌量MD分別為2.0,1.5和2.0陷。關(guān)鍵詞:組合化學(xué);類天然產(chǎn)物;環(huán)烯醚萜苷;梔

6、子苷;梔子苷元;石杉堿甲;還原胺化反應(yīng);生物活性山東大學(xué)博士學(xué)位論文PREPARATIoNoFTERPENEALKALoIDSBASEDoNCoMBINAToRIALCHEMISTRYANDTHEIRBIoACTIⅥTIESSpecialization:NaturalProductsChemistryCandidate:Xiao—HongLiuAdvisor:Prof.Hong-XiangLouABSTRACTCombinatorialChemistryisatechniquewhichcombinedchemi

7、calsynthesis,combinatorialtheroyandcomputeraideddesign.Itisalsonamedcombinatorialsynthesischemistry.Medicinalchemistscansynthesizealotofcompoundsusingallkindsofchemicalbuildingblocksthrowchemicalsynthesisinshorttimes.Activecompoundswerescreenedfromthecombinat

8、oriallibraries.Today,peoplepaymoreattentiontothebuildingofnatrualproductderivativeslibraries.MoreandmorecombinatoriallibrariesWeTeconstructedusingnatrualproductsasthetemplateliketerpenes,

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