畢業(yè)論文——宮雪麗

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1、Gli1在IHH信號(hào)通路中信號(hào)靶點(diǎn)的體內(nèi)分析341研究背景1.1文獻(xiàn)綜述1.1.1A1型短指（趾）癥（BDA1）的發(fā)現(xiàn)1903年，WilliamCurtisFarabee提到了一個(gè)人類手部畸形的遺傳家系，即是短指（趾）家系?；颊叩谋硇吞卣鳛椋惺趾湍_的指/趾骨的中間指/趾節(jié)縮短，大拇指的近端指/趾節(jié)縮短，有時(shí)中間指/趾節(jié)會(huì)與遠(yuǎn)端指/趾節(jié)發(fā)生融合。在一些個(gè)體中，掌骨也會(huì)變短。在某些家系中，患者的身高會(huì)表現(xiàn)得比家系中正常人要矮。Farabee將其歸為常染色體顯性遺傳病[1]。短指（趾）（Brachydact

2、yly，BD）是一類遺傳性疾病，主要是由于指（趾）節(jié)或掌骨發(fā)育異常而導(dǎo)致的一種指（趾）部骨骼畸形的現(xiàn)象。根據(jù)指/趾頭的畸形情況，Bell在1951年把遺傳性短指/趾分為了A,B,C,D,E5個(gè)類型[2]表1.1，A型又被進(jìn)一步細(xì)分為A1,A2和A3三個(gè)亞型。Farabee在1903年報(bào)道的短指（趾）被Bell歸為A1型。表1.1短指（趾）癥的分類Gli1在IHH信號(hào)通路中信號(hào)靶點(diǎn)的體內(nèi)分析341.1.2A1型短指（趾）癥致病基因IHH的發(fā)現(xiàn)楊心平等人在2000年根據(jù)兩個(gè)中國大家系將BDA1的候選基因定位在

3、染色體2q35～36區(qū)域，由兩個(gè)markerD2S2248和D2S360隔開的一個(gè)8.1cM的區(qū)間內(nèi)，其中連鎖分析Lod值高達(dá)6.59[3]。Haplotype分析表明這兩個(gè)家系是沒有關(guān)聯(lián)的。2002年，有人在加拿大Canadian家系中通過同樣的連鎖分析將BDA1的候選基因的位置定位到5p13.2~p13.3的區(qū)域[4]，同樣與markerD5S477間具有一個(gè)很理想的Lod值，6.91。Haplotype分析后將這個(gè)基因定位到11cM的區(qū)間內(nèi)。2003年，KirKpatrick在1995年Mastro

4、battista報(bào)道的Scandinavian家系又發(fā)現(xiàn)了關(guān)于BDA1的第三個(gè)候選位置[5]。其中加拿大的這個(gè)家系的A1型短指（趾）癥狀比中國家系中的要輕。在中國家系里，有許多患者的中端指節(jié)（middlephalange）是完全缺失，表現(xiàn)為中端指節(jié)與遠(yuǎn)端指節(jié)完全融合的一種表型。在加拿大家系里的患者仍然保留有大大縮短了的中端指節(jié)和遠(yuǎn)端指節(jié)。兩個(gè)國家的A1型短指（趾）患者均表現(xiàn)出身高缺陷。這些數(shù)據(jù)說明A1型短指（趾）也很有可能是一種存在遺傳異質(zhì)性的人類疾病。將A1型短指（趾）定位到2q35~36區(qū)域的賀林實(shí)驗(yàn)

5、室在這個(gè)區(qū)域內(nèi)選擇一些可能的候選基因進(jìn)行突變掃描，而且在原來2個(gè)家系的基礎(chǔ)上（湖南省布依族和貴州省苗族），又在湖南省洪江（漢族）采集到了具有典型的A1型短指（趾）表型的第三個(gè)家系，也就是在這個(gè)家系里，A1型短指（趾）患者的身高也受到了嚴(yán)重影響。賀林實(shí)驗(yàn)室在排除了PAX3這個(gè)候選基因后，將目標(biāo)轉(zhuǎn)向了IHH。并且得到了具有歷史性意義的發(fā)現(xiàn)[6]，解決了近一個(gè)世紀(jì)以來的疑問――A1型短指（趾），即BDA1的致病基因的破解。從而也是第一次將前人關(guān)于IHH基因在骨骼發(fā)育當(dāng)中的作用延伸到了人類。1.1.3Hedgeh

6、og基因家族Indianhedgehog（Ihh）被認(rèn)為是A1型短指（趾）的致病基因，具有這類表型的人在這個(gè)基因上都發(fā)生了家系特征式的單堿基突變[6]。Hh是英文“刺猬”(hedgehog)簡寫而來的，這類基因最早是在果蠅里發(fā)現(xiàn)，70年代末80年代初，德國女遺傳學(xué)家紐斯蘭－沃哈德(C.Nusslein-Volhard)和美國遺傳學(xué)家維西毫斯(E.Wieschaus)用果蠅飽和突變的方法發(fā)現(xiàn)了許多影響發(fā)育的基因[7-9]，后來許多科學(xué)家接著他們的工作在其他動(dòng)物發(fā)現(xiàn)這些基因具有普遍的重要性，Hh基因是他們發(fā)現(xiàn)

7、的多個(gè)基因中的一個(gè)。果蠅和其它動(dòng)物一樣身體分成多個(gè)節(jié)段，幼蟲的每個(gè)節(jié)段內(nèi)一部分有毛、一部分無毛，Hh基因突變使無毛部分變成有毛，所以被戲稱為“刺猬”基因。果蠅Hh基因是美國霍普金斯大學(xué)畢淇(P.Beachy)實(shí)驗(yàn)室在90年代初克隆的。Hedgehog（Hh）家族蛋白是一種分泌型蛋白，在脊椎動(dòng)物以及非脊椎動(dòng)物的發(fā)育過程中都有著非常重要的作用。與在果蠅中只存在一種Hh基因不同，在高等脊椎動(dòng)物里至少存在三種與果蠅同源的Hh基因。第一個(gè)高等動(dòng)物的Hh被命名為Sonichedgehog(Shh)，因?yàn)檎糜幸粋€(gè)兒童

8、游戲叫這個(gè)名稱。其它二個(gè)分別以不同刺猬種屬命名為“印度刺猬”(Ihh)和“沙漠刺猬”(Dhh)。除了Sonichedgehog(Shh),Deserthedgehog(Dhh)以及Indianhedgehog（IhhGli1在IHH信號(hào)通路中信號(hào)靶點(diǎn)的體內(nèi)分析34）外，在斑馬魚和爪蟾中還存在其他的家族成員。每一種Hh基因根據(jù)它們的表達(dá)區(qū)域的不同，在脊椎動(dòng)物發(fā)育過程中所起的主導(dǎo)作用也截然不同[10]。Dhh表達(dá)于睪丸細(xì)胞中，在精