細菌耐藥機制研究進展

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1、細菌耐藥性與抗生素應(yīng)對策略細菌耐藥固有耐藥（intrinsicresistance)——細菌染色體決定，代代相傳的天然耐藥。獲得耐藥（acquiredresistance)——細菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素或抗菌藥有不被殺滅的抵抗力。細菌耐藥耐藥機制：1）產(chǎn)生滅活酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)。2）改變靶位蛋白。3）降低抗生素在菌體內(nèi)積聚。a改變外膜通透性。b增強外流（efflux），使進入菌體內(nèi)抗生素迅速外流。β－內(nèi)酰胺類作用機制通過干擾細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用。細菌的細胞膜上具有青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），與β-內(nèi)

2、酰胺類具高度親和力，二者緊密結(jié)合后則干擾細菌細胞壁合成代謝，使細菌形態(tài)變化而溶解死亡常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G-桿菌腸桿菌科：ESBL（超廣譜?-內(nèi)酰胺酶）肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等AmpC（染色體介導(dǎo)I型?-內(nèi)酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等非發(fā)酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌第三三代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的選擇作用選擇作

3、用G--G+產(chǎn)產(chǎn)ESBLL的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌等等高產(chǎn)高產(chǎn)AMPCAMPC酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌MRSAMRSAVREVRE對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素萬古霉素萬古霉素PRSP細菌耐藥的主要機制滅活酶產(chǎn)生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制…細菌內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變細胞膜通透

4、性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細菌耐藥的主要機制外排泵作用:假單胞菌耐藥機制之一AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD2蛋白通道異常導(dǎo)致膜通透性減低：綠膿、肺克的細菌外膜存在蛋白質(zhì)構(gòu)成的對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達會導(dǎo)致膜通透

5、性減低。7/23/2021靶位蛋白的改變細菌可改變抗生素與核糖體的結(jié)合部位而導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與氨基苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結(jié)合、或阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質(zhì)的能力耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌PBPs結(jié)構(gòu)改變，并與?-內(nèi)酰胺藥物親合性下降耐藥金葡（MRSA）:PBP2a7/23/2021??內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶1.??內(nèi)酰胺酶是微生物所產(chǎn)生破壞青霉素類頭孢菌素類等活性的物質(zhì)，包括所有β-內(nèi)酰胺酶，如廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，金屬β-內(nèi)酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種2.細菌產(chǎn)生?

6、?內(nèi)酰胺酶是細菌對??內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要和常見的耐藥機制青霉素結(jié)合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein)PBP-存在于細菌細胞內(nèi)膜的能與?-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白質(zhì)。4-8種。PBP1-3：細菌維持生命所必需。PBP1：影響細菌生長，形成原生質(zhì)球。PBP2：維持細菌形態(tài)，細菌變圓。PBP3：與細菌分裂繁殖有關(guān)。B內(nèi)酰胺酶肽糖層細胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革蘭陽性菌的結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺類抗生素革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細胞壁B內(nèi)酰胺酶肽糖層細胞膜層青霉素結(jié)合蛋白β-內(nèi)酰胺類抗生素廣譜??內(nèi)酰胺酶廣譜酶(

7、TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和一、二代頭孢對三代頭孢菌素?zé)o水解作用超廣譜??內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生部分由粘質(zhì)沙雷菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌產(chǎn)生經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通的??內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解?-內(nèi)酰胺抗生素臨床對??內(nèi)酰胺類耐藥，呈多重耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(C

8、TX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南(aztreonam)(ATM)產(chǎn)ESBLS的可能原因1.與應(yīng)用三代頭孢菌素過多有關(guān)（尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、噻肟）2.與病人免疫功能有關(guān)中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療