資源描述：
《晚期非小細(xì)胞肺癌egfr-tkis治療的耐藥機制研究——挑戰(zhàn)中蘊含新的曙光》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs治療的耐藥機制研究——挑戰(zhàn)中蘊含新的曙光吳國明，錢桂生（400037重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科，全軍呼吸內(nèi)科研究所，全軍呼吸病研究重點實驗室）[摘要]晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療是目前研究和應(yīng)用的熱點，其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是研究最為成功的靶向藥物，但EGFR-TKIs耐藥問題已成為其臨床應(yīng)用的最大挑戰(zhàn)。本研究簡要介紹了EGFR-TKIs耐藥機制和克服耐藥的策略，并對發(fā)展方向進行了簡要述評。[關(guān)鍵詞]晚期非小細(xì)胞肺癌；EGFR-TKIs；耐藥[中圖
2、法分類號][文獻標(biāo)志碼]A肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其死亡率也居惡性腫瘤的首位。肺癌中的85％為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），超過半數(shù)的NSCLC患者就診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機會。對這類晚期NSCLC傳統(tǒng)的主要治療一般為鉑類聯(lián)合3代化療藥物的化療，盡管目前化療仍然是其主要治療手段，但各種方案的客觀反應(yīng)率（ORR）僅為20%～30%，中位生存時間（OS）為8～10個月，1年生存率在30%～40%[1]?？梢哉f化療的療效已達(dá)到一個平臺，且毒副反應(yīng)限制了它的應(yīng)用。隨著人們對腫瘤分子生物學(xué)和基因水平認(rèn)識的逐漸深入，靶向治療已成
3、為目前研究和應(yīng)用的熱點。而表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼是研究最為成熟的靶向藥物，EGFR-TKIs一線治療EGFR突變的晚期NSLCLC患者中位無進展生存期（PFS）已達(dá)到9～10個月，OS達(dá)2年以上[2]；即使用于維持或二線及以上治療，明顯獲益的也是EGFR突變患者。毫不夸張的說，以EGFR突變?yōu)榉肿訕?biāo)記物選擇EGFR-TKIs治療晚期NSCLC打開了肺癌靶向治療之門，并開始真正走向個體化治療。盡管EGFR-TKIs取得了驕人成績，但一個重要的問題又?jǐn)[在了我們面前，即EGFR-
4、TKIs耐藥問題，幾乎所有接受EGFR-TKIs治療的患者最終會出現(xiàn)疾病進展，而25%左右的患者最初治療即無效。闡明EGFR-TKIs的耐藥機制，將有助于NSCLC個體化治療，并為克服耐藥提供新的思路，因此，EGFR-TKIs的耐藥機制研究也在深入開展。本研究對近年來EGFR-TKIs的耐藥機制研究進展和發(fā)展方向作一述評。1EGFR-TKIs耐藥機制研究1.1原發(fā)性耐藥原發(fā)性耐藥是指在NSCLC初始治療時就對EGFR-TKIs無明顯反應(yīng)，臨床也無明顯獲益。EGFR突變的NSCLC中有25％左右的患者對于EGFR-TKIs的
5、治療無效，這說明可能與TKI原發(fā)性耐藥有關(guān)，可能的機制為患者除EGFR19外顯子或21外顯子突變外，還存在其它EGFR點位突變，例如外顯子20的插入突變(如D77-N771、NPG插入、SVQ插入、G插入和N771T)，這種突變可能形成空間位阻，使EGFR-TKIs無法與酪氨酸激酶區(qū)結(jié)合，大大降低了靶向藥物的敏感性。另外，帶有20外顯子編碼的T790M突變患者也會出現(xiàn)耐藥的情況，這也是獲得性耐藥的常見原因[2]。除了其它EGFR點位同時突變引起原發(fā)性耐藥外，與EGFR突變同時發(fā)生的其他基因組改變也是可能的耐藥機制之一，比如
6、PIK3CA的突變，PTEN基因的表達(dá)缺失或下調(diào)等。PTEN基因表達(dá)喪失(<5％)可使AKT過度表達(dá)從而使腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡，進而對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥[3]。對于EGFR野生型患者的原發(fā)性耐藥，目前認(rèn)為主要的機制可能是其它基因突變，例如KRAS基因突變，BRAF基因突變，EML4-ALK融合基因突變等。研究表明，10%～30%的NSCLC患者有KRAS基因突變，這種突變一般不會與EGFR突變同時存在，這些患者一線使用EGFR-TKIs臨床療效差，說明KRAS基因突變和TKIs耐藥有較強的相關(guān)性，這是導(dǎo)致EGFR-TK
7、Is原發(fā)性耐藥的重要機制之一[4]，這也提示我們可以利用KRAS基因檢測作為篩選EGFR-TKIs治療NSCLC的獲益人群。研究表明3%左右的NSCLC患者存在BRAF基因突變，可激活MEK-ERK信號通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對EGFR信號通路缺乏依賴，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和分化，對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥。約3%～5%的NSCLC患者可檢測到EML4-ALK基因重排，研究發(fā)現(xiàn)ALK表達(dá)陽性的患者對TKIs治療不敏感，也是原發(fā)性耐藥機制之一[5-6]。另外，有研究表明，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路和胰島素樣生長因子1受體(I
8、GF1R)的表達(dá)和活化也與TKIs耐藥有關(guān)。1.2獲得性耐藥盡管EGFR突變可以從TKIs治療中顯著獲益，但中位時間大約1年后會產(chǎn)生耐藥問題，這種在初始治療敏感，而后出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象稱為獲得性耐藥或繼發(fā)型耐藥。目前研究認(rèn)為這種繼發(fā)型耐藥50%～70%由于T790M突變引起，而30%～50%由于MET癌基因
