免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡

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1、免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡免疫反應(yīng)是指機(jī)體對于異己成分或者變異的自體成分做出的防御反應(yīng)。免疫反應(yīng)可分為非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。非特異性免疫構(gòu)成人體防衛(wèi)功能的第一道防線，并協(xié)同和參與特異性免疫反應(yīng)。特異性免疫反應(yīng)是指針對特異病原的免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)的最后經(jīng)常伴有被感染細(xì)胞的死亡1。細(xì)胞死亡是細(xì)胞生命現(xiàn)象的結(jié)束，細(xì)胞死亡經(jīng)常發(fā)生，它是維持機(jī)體功能所必須的生物學(xué)過程，在以前的報(bào)道中人們認(rèn)為細(xì)胞死亡包括細(xì)胞程序性死亡（細(xì)胞凋亡等）和細(xì)胞被動(dòng)死亡（細(xì)胞壞死）2。近年來，由于炎癥小體的發(fā)現(xiàn)使得科學(xué)家們對炎癥性細(xì)胞死亡的認(rèn)識更加深入，他們發(fā)現(xiàn)免

2、疫反應(yīng)能夠通過多種方式導(dǎo)致細(xì)胞死亡，包括細(xì)胞壞死，壞死性凋亡，細(xì)胞凋亡，和細(xì)胞焦亡。細(xì)胞壞死（necrosis）是免疫反應(yīng)所引起的最原始的一種細(xì)胞死亡。當(dāng)機(jī)體受到病原侵犯時(shí)，溫度或pH的變化都可以直接引起細(xì)胞壞死，這些壞死的細(xì)胞在形態(tài)上腫脹破裂，最后釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)（DAMP，損傷相關(guān)分子）激活進(jìn)一步的免疫反應(yīng)來保護(hù)機(jī)體3,4。壞死性凋亡（necroptosis）是細(xì)胞壞死中最新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡模式。它主要通過受體結(jié)合蛋白激酶（RIP）復(fù)合物激活，并且可以被Necrostatin-1抑制5。在壞死性凋亡的進(jìn)程中有很多蛋白復(fù)合物參與調(diào)

3、節(jié)，其中包括caspase-8參與的ComplexII，ComplexII可以將細(xì)胞帶入凋亡或者壞死性凋亡的狀態(tài)，但是在壞死性凋亡的細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡被其他信號抑制（necrosome，壞死小體，包括RIP1和RIP3等），使得細(xì)胞最終走向壞死性凋亡6,7。壞死性凋亡同樣可以激活進(jìn)一步的免疫反應(yīng)，對很多疾病的免疫應(yīng)答起到至關(guān)重要的作用8。細(xì)胞凋亡（apoptosis）是免疫反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的最主要的一種方式，也是被研究的最透徹的一種細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡可以通過胞外Fas信號誘導(dǎo)，進(jìn)而激活胞內(nèi)caspase8等分子組成死亡觸發(fā)信號復(fù)合物（

4、DISC），再激活caspase-3/7切割胞內(nèi)底物，使細(xì)胞萎縮DNA斷裂死亡9。細(xì)胞凋亡很少在正常機(jī)體內(nèi)發(fā)生，他們通常被免疫應(yīng)答信號分子激活，而凋亡的細(xì)胞最終會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬10。細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是最近被發(fā)現(xiàn)的一種被病原感染的免疫細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡方式11。在艾滋病的研究中，HIV病毒通過破壞重要的免疫細(xì)胞（CD4T細(xì)胞）侵害宿主，而一直以來人們都并不清楚HIV病毒確切殺死這些T細(xì)胞的機(jī)制?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)HIV感染過程中大多數(shù)死亡的CD4+T細(xì)胞是那些沒有被成功感染的細(xì)胞，它們通過一種不同于細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的細(xì)胞

5、死亡機(jī)制——細(xì)胞焦亡死去12,13。焦亡主要由炎性小體激活的caspase-1所激發(fā)。炎性小體（inflammasome）是多蛋白胞質(zhì)復(fù)合物，它們整合由病原體激發(fā)的信號傳導(dǎo)作用途徑而后征募并激活caspase-1以及caspase-4/5/11等14。最近的研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)功能未知的蛋白——GSDMD，是所有炎性caspase的共有底物，該蛋白的切割對于炎性caspase激活引發(fā)的細(xì)胞焦亡具有必要性和充分性15。細(xì)胞焦亡是機(jī)體在感知病原微生物浸染后啟動(dòng)的免疫防御反應(yīng)，它的結(jié)果使細(xì)胞裂解并將胞質(zhì)物釋放到胞外空間中，這些胞質(zhì)物是高度炎性物

6、質(zhì)，在拮抗和清除病原感染以及內(nèi)源危險(xiǎn)信號中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞死亡是免疫反應(yīng)的必然結(jié)果，同時(shí)它還能夠在組織遭受病原入侵時(shí)激活進(jìn)一步免疫反應(yīng)來維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，對生物體的免疫調(diào)節(jié)起到重要作用，也許未來人們可以通過靶向細(xì)胞死亡途徑的關(guān)鍵分子來治療自身免疫疾病等免疫反應(yīng)相關(guān)疾病。參考文獻(xiàn)1.SilkeJ,RickardJA,GerlicM.ThediverseroleofRIPkinasesinnecroptosisandinflammation.NatImmunol.2015;16(7):689-97.2.KonoH,RockKL.Howdy

7、ingcellsalerttheimmunesystemtodanger.NatRevImmunol.2008;8(4):279-89.3.SunL,WangH,WangZ,HeS,ChenS,LiaoD,etal.Mixedlineagekinasedomain-likeproteinmediatesnecrosissignalingdownstreamofRIP3kinase.Cell.2012;148(1-2):213-27.4.SimsGP,RoweDC,RietdijkST,HerbstR,CoyleAJ.HMGB1and

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