肺癌靶向治療藥物(按作用機(jī)制劃分)

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1、肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）EGFR突變EGFR又叫HER1或者ErbBl,是ErbB受體家族四犬成員之一。EGFR過(guò)分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路（如ALK）,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR—直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問(wèn)世時(shí)是面向所有既往接受過(guò)化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推岀的EGFRTKT則在此基礎(chǔ)上有了長(zhǎng)足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無(wú)吸煙

2、史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFRTK1治療的敏感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18-21號(hào)外顯子突變（最常見(jiàn)的是19號(hào)外顯子的缺失和21號(hào)外顯子上的L858R位點(diǎn)突變）能編碼岀大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號(hào)外顯子的突變及20號(hào)外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%ol8號(hào)外顯子的突變能增加EGFRTKI的皺感性，而20號(hào)外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致EGFRTK1原發(fā)耐藥。EGFR突變?cè)趽碛星笆雠R床特征的患者中更加常見(jiàn)。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對(duì)于那些無(wú)吸煙

3、史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)50-60%。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKT治療在反應(yīng)率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對(duì)于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡釦的化療。但對(duì)于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個(gè)月的PFS完敗于化療組的6.5個(gè)月。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFSo這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGF

4、R基因檢測(cè)，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTK1一線治療。一般情況下患者對(duì)EGFRTK1耐受性良好。EGFRTKI常見(jiàn)的副作用包括座瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過(guò)反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機(jī)制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上岀現(xiàn)了前文提及的20號(hào)外顯子（T790M）變異。此外，MET擴(kuò)增（5%）、HER-2擴(kuò)增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（1

5、8%）等也是常見(jiàn)的耐藥機(jī)制?；诖?，新一代的分子靶向治療藥物開(kāi)始針對(duì)上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2、MET及PT3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKT阿法替尼和達(dá)克替尼是泛ErbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過(guò)阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明阿法替尼對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者0S與安慰劑相當(dāng)。另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非

6、小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對(duì)T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，C0-1686和AZD9291對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)，且T790M變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，ORR分別達(dá)到58%和64%o這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組EML4和ALK兩個(gè)基因分別位于人類(lèi)2號(hào)染色體的p21和p23上。這兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白R(shí)ML4

7、-ALK,這種融合基因能通過(guò)PI3K-AKT,MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此,EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。ALK基因重組并不多見(jiàn)，僅占罪小細(xì)胞肺癌的4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。其病理類(lèi)型常常是腺癌,更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會(huì)岀現(xiàn)RML4-ALK突變。而且,EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性,即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克呼替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectini

8、bo在一項(xiàng)111期研究中，與化療相比，克哇替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORRC45%