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1、浙江大學博士學位論文ER--α36和SOX4在ER陰性乳腺癌中的作用研究姓名：章靜申請學位級別：博士專業(yè)：腫瘤學指導教師：滕理送；龔蕓；孫曉平20120528浙江大學博士學位論文中文摘要ER．∞6和sox4在ER陰性乳腺癌中的作用研究浙江大學醫(yī)學院腫瘤學專業(yè)博士研究生章靜導師滕理送龔蕓孫曉平教授中文摘要乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，也是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一．雌激素受體(ER；本文特指ER．a(chǎn)66)與乳腺癌生物學行為密切相關(guān)，是一個重要的診斷和預測因子．乳腺癌約70％為ER陽性，30％為陰性。
2、ER陰性乳腺癌患者預后通常不佳，無病生存期和總生存期均比ER陽性患者短．盡管目前針對雌激素和雌激素受體的內(nèi)分泌治療取得了很大進展，在ER陽性患者中獲得了較好的療效，但是對于ER陰性乳腺癌患者仍然沒有有效的治療靶點。因此，尋找ER陰性乳腺癌的新靶點是當前乳腺癌研究的迫切任務。本課題主要研究了ER陰性乳腺癌細胞中，ER-a36和sOx4在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和對化療藥物反應中的作用，以期為臨床治療提供新靶點。第一部分：ER．位36是ER．a(chǎn)66的異構(gòu)體，被發(fā)現(xiàn)表達于ER陰性乳腺癌組織標本和細胞系。本課題使用免
3、疫組織化學染色檢測腫瘤標本中ER．a(chǎn)36的表達，發(fā)現(xiàn)ER．a(chǎn)36在ER陰性乳腺癌中高表達，在ER陽性乳腺癌中低表達，但與年齡、He卜2表達、腫瘤大小，淋巴結(jié)情況以及腫瘤分期等臨床病理特征均無統(tǒng)計學差異。我們使用多個發(fā)夾結(jié)構(gòu)的方法構(gòu)建了針對ER．a(chǎn)36的人工111icroI塒A載體，轉(zhuǎn)染細胞獲得ER．∞6下調(diào)的穩(wěn)定細胞株．我們發(fā)現(xiàn)ER．a(chǎn)36下調(diào)對細胞生長沒有影響，但導致細胞對紫杉醇敏感性顯著增高，這一現(xiàn)象可能與州K通路被抑制有關(guān)．ER．a(chǎn)36被抑制后細胞的遷移、侵襲能力明顯降低。細胞的這些改變均不依
4、賴雌激素的存在。這些發(fā)現(xiàn)提示ER-a36II浙江大學博士學位論文中文摘要有可能成為ER陰性乳腺癌的治療靶點．第二部分：SOx4是一種轉(zhuǎn)錄因子，已知表達于多種惡性腫瘤細胞，包括乳腺癌。本課題用慢病毒感染細胞獲得高表達SOx4的ER陰性乳腺癌細胞株，體外naIlsWell實驗發(fā)現(xiàn)細胞遷移、侵襲能力顯著提高，利用活體動物熒光成像的方法觀察荷瘤小鼠發(fā)現(xiàn)過表達sOx4的腫瘤更早發(fā)生轉(zhuǎn)移，且發(fā)生轉(zhuǎn)移的比例更高。我們觀察到過表達sOx4的細胞發(fā)生上皮間質(zhì)化的形態(tài)學改變和相應分子表達水平改變。我們還證實了SOX4過
5、表達細胞中CxCR7表達明顯上調(diào)，抑制CXCR7能消除SOX4相關(guān)的遷移、侵襲能力的改變。這說明CxcR7可能是sOX4的下游靶基因，sox4通過cxCR7控制乳腺癌轉(zhuǎn)移。體內(nèi)外實驗均證明上調(diào)SOx4表達后細胞對紫杉醇敏感性增高，提示對SOX4高表達患者應用紫杉醇可能會有較大獲益。我們還發(fā)現(xiàn)SOx4在部分乳腺癌細胞中能促進細胞生長．關(guān)鍵詞：ER．a(chǎn)36；sox4；乳腺癌；腫瘤轉(zhuǎn)移；紫杉醇IⅡ浙江大學博士學位論文英文摘要StudyontheEf
6、fectsofER-僅36andSoX4inERNega
7、tiVeBreastCancerPhD．Candidate：JingZhangSpecialty：OncologySupen，isors：ProfessorsLisongTeng，Y吼GongandXiaopingSunSchoolofMedicine，Zheji2ulgUIliVersityAbstractBreastcaJlceristllemostconunonmalign鋤ttuIIlor觚distlle1eadingcauseofcaIlcer-relateddeatllsiIlwomen
8、worldwide．Estrogenreceptor(EI℃i．e．，ER-a66)eXpressionisaIlilllponamprognosticaIldpredictiVefactorofbreastc鋤cerandhasreleV鋤timplicationsforbreaStcancerbiolog)r．Approximately70％ofbreaStcancerSareER-positiveaIldpatients謝mER-negativctuInorshadaShortcrdiseaS
9、e一矗哈einten，alandoVeraUsuⅣiValthallpatients謝Ⅱ1ER-positiVe咖ors．Almou曲sigllificantprogresshaLsbeenmadeiIlthedevelopmemofendocrinetherapiesnlattargetes仃ogenorERforER-positiVet啪ors，tllereisnoValidtargetforER—negatiVetumorS．Identi黟ingnoVeltar
