帕拉米韋臨床研究

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1、帕拉米韋臨床研究流行性感冒（簡(jiǎn)稱“流感”）是一種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。引發(fā)流感的病毒一般分為三型，分別為甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆發(fā)、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發(fā)過大規(guī)模流感，如1918年的墨西哥流感、1976年美國(guó)局部地區(qū)豬型流感等。近年來，我國(guó)局部地區(qū)發(fā)生的流感，也是由于甲型流感病毒的變異株引發(fā)的。防控流感的主要治療手段有以下，一是接種疫苗進(jìn)行預(yù)防。WHO每年都根據(jù)流感的流行情況預(yù)測(cè)下一流行季病毒可能的重配和變異情況，為各國(guó)提供新的流行毒株，協(xié)調(diào)全球的流感防控工作。二

2、是化學(xué)藥物治療。主要是針對(duì)臨床開展對(duì)癥治療。其中針對(duì)病毒的有效化學(xué)藥物目前主要有磷酸奧司他韋和扎那米韋。這些藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)主要是針對(duì)病毒的神經(jīng)氨酸酶。三是中藥治療。中醫(yī)中藥在流感的防控中發(fā)揮著重要作用。帕拉米韋是一種對(duì)流感病毒有治療作用的新型化合物，也屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑。2008年至2012年，帕拉米韋在我國(guó)分別開展了以下臨床研究：1.健康受試者的單次和多次給藥的人體耐受性試驗(yàn)；2.健康受試者的單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；3.健康受試者的體內(nèi)和體外的代謝轉(zhuǎn)化和物料平衡研究；4.以89例重癥甲型流感患

3、者為樣本，開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)；5.以470例普通甲型流感患者為樣本，開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥和安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示:帕拉米韋在150mg～600mg劑量范圍內(nèi)，基本呈線性動(dòng)力學(xué)特征，主要以原型經(jīng)腎臟消除，多次給藥未見蓄積現(xiàn)象，性別間差異也很小。清除率在7L/h左右，和人體正常肌酐清除率相近，提示腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的消除中并沒有起重要作用。重癥流感患者（符合衛(wèi)生部第三版《甲型H1N1流感診療方案》的重癥病例診療標(biāo)準(zhǔn)）的臨床試驗(yàn)以磷酸奧司他韋為對(duì)照藥，主要療效指標(biāo)按國(guó)際通

4、用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定（5天后體溫恢復(fù)正常率、疾病持續(xù)時(shí)間）。結(jié)果（FAS集）主要療效指標(biāo)5天后體溫恢復(fù)正常率，對(duì)照組為97.7%，試驗(yàn)組95.6%，組間無顯著性差異。疾病持續(xù)時(shí)間，對(duì)照組41.5小時(shí)，試驗(yàn)組40小時(shí)，組間無顯著性差異。PPS的結(jié)果和FAS相一致。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，帕拉米韋的療效與陽性藥比較，符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)。普通患者的臨床試驗(yàn)分別以磷酸奧司他韋和安慰劑為對(duì)照藥，結(jié)果（ITTI集分析）主要療效指標(biāo)疾病持續(xù)時(shí)間帕拉米韋600mg組42.5小時(shí)、帕拉米韋300mg組34.2小時(shí)、磷酸奧司他韋組48.2小時(shí)、安慰劑組63.

5、3小時(shí)。統(tǒng)計(jì)分析顯示，組間比較具有顯著性差異，帕拉米韋兩個(gè)試驗(yàn)組的疾病持續(xù)時(shí)間均明顯少于安慰劑組，也少于磷酸奧司他韋組。帕拉米韋兩個(gè)劑量組與安慰劑比較，優(yōu)效性結(jié)論成立。PPS集結(jié)果與ITTI集基本一致。研究總暴露人群為615例，其中帕拉米韋暴露人群為334例。帕拉米韋暴露人群的總體不良事件發(fā)生率為41%。經(jīng)分析與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為26%。主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、網(wǎng)織紅細(xì)胞降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、甘油三酯升高、頭暈、頭痛、出汗、乏力、失眠、胸悶、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛等，以上不良反應(yīng)均為輕度

6、（單項(xiàng)發(fā)生率在1%以下），停藥后可恢復(fù)。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，無死亡病例發(fā)生。以上療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與國(guó)際上公布的帕拉米韋研究和使用數(shù)據(jù)是基本一致的。綜上，經(jīng)審評(píng)，帕拉米韋的適應(yīng)癥是“用于甲型或乙型流行性感冒。患者應(yīng)在首次出現(xiàn)癥狀48小時(shí)以內(nèi)使用。”臨床使用劑量為，普通患者300mg～600mg，靜脈滴注，一次給藥；重癥患者300mg～600mg，靜脈滴注，每日一次，可連用1～5天。兒童通常情況下建議10mg/kg體重，一次給藥；也可以根據(jù)病情，連日重復(fù)給藥1～5天；單次最大劑量為600mg（兒童用藥的方法主要參考了

7、亞洲的兒童研究數(shù)據(jù)結(jié)果）。流感的發(fā)病人群廣泛，現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果仍有一定的局限性，且特殊人群的研究（肝功能不全患者、腎功能不全患者、老年患者及合并其他嚴(yán)重疾病的患者）尚在進(jìn)行中，故帕拉米韋的臨床使用應(yīng)在臨床醫(yī)生的嚴(yán)格指導(dǎo)下進(jìn)行，并重點(diǎn)觀察和收集重癥患者、病毒株有變異的患者和多次給藥的患者等的臨床使用數(shù)據(jù)。擴(kuò)大人群使用后，需要臨床的處方醫(yī)生、護(hù)士和研制生產(chǎn)者加強(qiáng)實(shí)際使用環(huán)境下的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃。已有的神經(jīng)氨酸酶類抗流感病毒藥物主要的使用方法為口服和吸入，帕拉米韋注射液為臨床治療在給藥途徑上提供了

8、新的選擇。同時(shí)，對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶類藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者及重癥患者可能會(huì)提供新的治療選擇。