尼美舒利聯(lián)合奧沙利鉑對人肺癌裸鼠移植瘤的治療作用及其作用機(jī)制的研究

《尼美舒利聯(lián)合奧沙利鉑對人肺癌裸鼠移植瘤的治療作用及其作用機(jī)制的研究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。

1、河北醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文尼美舒利聯(lián)合奧沙利鉑對人肺癌裸鼠移植瘤的治療作用及其作用機(jī)制的研究姓名：呂永川申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：陳剛201203中文摘要尼美舒利聯(lián)合奧沙利鉑對人肺癌裸鼠移植瘤的治療作用及其作用機(jī)制的研究摘要目的：肺癌是一種惡性腫瘤。它的治療方案，通常依據(jù)肺癌分期決定。由于早期肺癌癥狀不典型，所以往往在發(fā)生轉(zhuǎn)移后才發(fā)現(xiàn)。一旦轉(zhuǎn)移就標(biāo)志著應(yīng)用手術(shù)切除等局部治療基本無效，因而需要全身性的治療，但效果往往不佳。因此通過研究藥物影響腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的實(shí)驗(yàn)，可能會發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移與因子之間的規(guī)律，為肺癌早期診斷和治療提供新途徑。缺氧誘導(dǎo)因子．1(hypoxiainduciblef

2、actor-1，HIF．1)是由IX亞基和D亞基組成異源二聚體，僅亞基有一個(gè)氧依賴降解區(qū)域(oxygen-dependentdegradationdomain，ODD)。在氧充足的情況下，vonHippelLindau(vHL)抑制蛋白與ODD結(jié)合，促使HIF．1a降解，HIF．1p亞基沒有ODD，故不受氧的限制；在缺氧條件下，0【亞基集聚與p亞基結(jié)合成二聚體，與靶基因的缺氧反應(yīng)元件(hypoxiaresponseelements，HRE)結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。血管內(nèi)皮生長因子受體一3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3，VEGFR-3)屬于

3、細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體。當(dāng)它與其配體血管內(nèi)皮生長因子．C(vascularendothelialgrowthfactor．C，VEGF．C)結(jié)合后，通過MEK／ERK和P13／Akt途徑可誘導(dǎo)腫瘤淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移，促使淋巴管的生成。趨化因子受體7(chemokinereceptor7，CCR7)屬于CC類趨化因子受體家族。與配體CCLl9、CCL21結(jié)合后，可引起細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白的聚合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的偽足形成，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移。．nm23是眾所周知的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子，目前發(fā)現(xiàn)8種亞型，其中nm23．H1最常見。它的基因表達(dá)產(chǎn)物核苷二磷酸激酶(NDPK)與體內(nèi)磷酸核苷的形成密切相關(guān)

4、。NDPK通過影響G蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路和微管聚合狀態(tài)，對腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲及轉(zhuǎn)移起到重要作用。尼美舒利(nimesulide，Nim)是一種選擇性環(huán)氧化酶一2(cyclooxygenase．2，COX．2)抑制劑，與傳統(tǒng)的環(huán)氧化酶抑制劑比較，它中文摘要能選擇性的抑制COX．2生成，降低對COX．1的影響。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尼美舒利對抑制腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移和放化療增敏起到一定作用。奧沙利鉑(oxaliplatin)是第三代鉑類廣譜抗癌藥，無順鉑的腎臟毒性，亦無卡鉑的骨髓毒性。本研究主要探討應(yīng)用兩種藥物對人肺癌裸鼠移植瘤淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)因子HIF．1a、VEGFR-3、CCR7和rim23．H

5、I表達(dá)的影響及其機(jī)制。方法：將裸鼠隨機(jī)分為對照組、尼美舒利組、奧沙利鉑組、尼美舒利和奧沙利鉑聯(lián)合組，每組6只。為每組裸鼠皮下接種人肺癌A549細(xì)胞制成移植瘤模型。給予相應(yīng)藥物30天。處死全部裸鼠，取移植瘤組織，進(jìn)行免疫組織化學(xué)和RT．PCR檢測，觀察HIF．1a、VEGFR-3、CCR7、nm23．H1蛋白和mRNA的表達(dá)。結(jié)果：以圖像分析系統(tǒng)對HIF．1a、VEGFR-3、CCR7和nm23．H1蛋白免疫組織化學(xué)染色切片進(jìn)行積分光密度測定。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，尼美舒利組和聯(lián)合用藥組HIF．1a、VEGFR．3和CCR7蛋白表達(dá)水平均明顯降低(分別P<0．05)，rim23．H1蛋白表

6、達(dá)升高(P<0．05)；與對照組比較，奧沙利鉑組HIF．1a、VEGFR-3和nm23．H1蛋白表達(dá)水平變化不大(分別P>0．05)，CCR7蛋白表達(dá)水平升高(P<0．05)；與尼美舒利組，聯(lián)合用藥組HIF．1a、VEGFR-3和CCR7蛋白表達(dá)水平均降低(分別Pr>0or．1O．05)。RT．PCR技術(shù)檢測HIF．1a、

7、VEGFR-3ICCR7和nm23．HlmRNA表達(dá)。分析結(jié)果顯示，與對照組比較，尼美舒利組和聯(lián)合用藥組HIF．1a、VEGFR-3和CCR7mRNA表達(dá)水平均明顯降低(分別P<0．05)，nm23．HlmRNA表達(dá)水平升高(P0．05)；與尼美舒利組比較，聯(lián)合用藥組HIF