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1、中藥制劑與納米技術(shù)徐輝碧楊祥良1楊亞江(華中科技大學(xué)化學(xué)系,武漢430074)(1華中科技大學(xué)藥物研究所,武漢430074)1.前言中醫(yī)藥學(xué)是我國傳統(tǒng)優(yōu)秀文化的瑰寶,為中華民族的生存與繁衍作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。但是,由于各種原因,中藥的發(fā)展嚴(yán)重地滯后于時(shí)代的發(fā)展,中藥現(xiàn)代化已取得共識。我國加入WTO后,對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)將逐步與國際接軌,藥物研究轉(zhuǎn)向以獨(dú)立自主開發(fā)為主的新的歷史階段。中藥作為我國的特色,在人才、資源等方面均擁有明顯的優(yōu)勢。如何將各種高新技術(shù)及時(shí)地引入現(xiàn)代中藥研究,充分發(fā)揮中藥在臨床治療上的優(yōu)勢,提高我國中藥產(chǎn)業(yè)綜合技術(shù)水平、增強(qiáng)國際竟?fàn)幜υ诋?dāng)前形勢下顯得
2、尤為緊迫。納米技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑就是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的途徑之一。納米載藥系統(tǒng)具有藥物可控性、緩釋性和靶向性,可提高藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用,故已成為國際藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。納米載藥系統(tǒng)主要采用聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體和微乳等載藥系統(tǒng)。利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢,開發(fā)中藥納米新制劑,可望解決中藥劑型存在的某些問題。中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)來自于中藥中的活性成分,這些化學(xué)成分可能是某單一化合物(即有效成份),也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位群,有些中藥甚至以全藥入藥。對于從中藥中提取的單一有效成份如紫杉醇、喜樹堿等而言,其納米化制備類似于
3、合成藥,因而其研究在技術(shù)上相對較易實(shí)現(xiàn)。納米載藥系統(tǒng)在這方面的應(yīng)用已有一些報(bào)道,目前這類藥物已有多種制劑進(jìn)入臨床研究階段。從目前的情況來看,可以大量獲得單一有效成份的中藥并不多,這就意味著納米載藥系統(tǒng)在這一層次上的應(yīng)用受到一定限制。中藥有效部位為主要活性成份的制劑占有相當(dāng)比例,這一方面體現(xiàn)了中藥多成份、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),同時(shí)具有原料較有效成份容易獲得,成本相對低廉的特點(diǎn)。因此,以有效部位作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點(diǎn)無疑具有更現(xiàn)實(shí)的意義。對于中藥有效部位,由于其組成的多樣性其納米化制備是較復(fù)雜的,要研究的問題還很多。利用其結(jié)構(gòu)或性質(zhì)相近的特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)妮o料和工藝,使
4、其多組分同時(shí)實(shí)現(xiàn)納米化,可能是解決問題的途徑之一。對于中藥(植物、動(dòng)物和礦物)的全藥,由于組成復(fù)雜且性質(zhì)差異較大,實(shí)現(xiàn)納米化的方法除超細(xì)粉碎以外有待進(jìn)一步開發(fā)??傊{米技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑還處于起步階段,但前景是很好的。2.納米中藥的制備2.1超細(xì)粉碎9粉碎是中藥材加工最常用的方法之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,新的粉碎機(jī)械不斷涌現(xiàn),粉碎所能達(dá)到的粒度越來越小,使中藥粉末的粒度由細(xì)粉的尺度10μm~1000μm進(jìn)入到超細(xì)粉的尺度0.1μm~10μm。經(jīng)過超細(xì)粉碎的中藥材,最直接的效應(yīng)就是由于表面積增大而導(dǎo)致的藥物吸收增加,相應(yīng)地生物利用度得到提高,服用劑量減小,資源的利用率提
5、高。低濃度的砒霜(As2O3)對急性早幼粒白血病臨床具有良好的作用,但其毒性不可忽視。相比之下,雄黃(As2O3)的毒性較低,可否將雄黃用于抗腫瘤,我們進(jìn)行了系統(tǒng)工作,但尚未結(jié)束臨床前研究。在此介紹一點(diǎn)初期的基礎(chǔ)工作。我們用粉碎法制得了不同粒徑的雄黃顆粒并以此進(jìn)行了它們對誘導(dǎo)ECV-304細(xì)胞凋亡的粒徑效應(yīng)。(1)細(xì)胞形態(tài)的觀察表明:粒徑在100nm-150nm的雄黃顆粒作用于細(xì)胞,出現(xiàn)明顯的凋亡現(xiàn)象,而粒徑較大的雄黃則幾乎觀察不到此現(xiàn)象。(2)DNA凝膠電泳結(jié)果與上述實(shí)驗(yàn)一致(3)流式細(xì)胞儀定量測定細(xì)胞凋亡率隨粒徑大小的變化結(jié)果為:60.71±6.5%(100nm)
6、,47.78±5.2%(150nm),7.71±3.5%(300nm),5.78±2.2%(500nm)。還有一些相關(guān)的生物效應(yīng)實(shí)驗(yàn)在此不多述。最近我們進(jìn)行了納米雄黃與非納米雄黃的系統(tǒng)的抑癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn),兩者的結(jié)果有明顯差異。但是,超細(xì)粉碎在中藥研究中的應(yīng)用還存在一些問題,首先,中藥材的超細(xì)粉碎雖然能使原料的粒徑達(dá)到0.1μm~10μm的超細(xì)尺度,但大部是分布1μm~10μm左右。如何批量、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地獲得0.1μm~1μm的細(xì)粉是一個(gè)尚待研究的技術(shù)問題。其次,經(jīng)過超細(xì)粉碎后原料的粒子具有較高表面能,極易產(chǎn)生團(tuán)聚現(xiàn)象,化學(xué)不穩(wěn)定性增加。如何克服團(tuán)聚,使中藥材的超細(xì)粉能夠穩(wěn)
7、定地用于后續(xù)的制劑,是我們所面臨的另一課題。另外,相當(dāng)一部分中藥材中含有許多無效成分,如植物中的纖維素、鞣質(zhì)等,對這些物質(zhì)的超細(xì)粉碎顯然是沒有意義的,用什么樣的原料進(jìn)行超細(xì)粉碎,是全藥、有效部位還是有效成份?對于以全藥入藥的中藥,超細(xì)粉碎具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值,而對于中藥有效部位和有效成份,可根據(jù)需要既可采用超細(xì)粉碎技術(shù),也可采用其它較超細(xì)粉碎更有效的技術(shù)如聚合物納米粒、脂質(zhì)體、微乳等方法對其實(shí)現(xiàn)納米化處理。2.2分子凝膠近年來,人們發(fā)現(xiàn)某些小分子有機(jī)化合物能在很低的濃度下(甚至低于1wt%)使大多數(shù)有機(jī)溶劑凝膠化,使整個(gè)體系形成類似粘彈性液體或固體的物