鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量分析

鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量分析

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1、第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量分析姓名:劉珍仁申請學(xué)位級(jí)別:碩士專業(yè):藥物分析學(xué)指導(dǎo)教師:范國榮201205鹽酸苯達(dá)莫司汀質(zhì)量分析摘要藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。藥物的質(zhì)量研究是藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定非常重要的參考資料和依據(jù)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證藥物質(zhì)量所設(shè)定的系列檢測方法和指標(biāo),是實(shí)現(xiàn)藥物療效穩(wěn)定的基本要求,也是藥物質(zhì)量監(jiān)控的依據(jù)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是研究控制藥物質(zhì)量的技術(shù)方法和各種指標(biāo),通過這些技術(shù)方法對各種指標(biāo)進(jìn)行檢測,達(dá)到控制藥物質(zhì)量的目的。藥物的穩(wěn)定性考察為藥物的有效期提供依據(jù),同時(shí)

2、也為藥物在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存以及臨床使用提供重要的參考數(shù)據(jù)。本文分別從原料藥鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究兩個(gè)方面對鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量進(jìn)行控制,并制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,為鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供依據(jù)。一、鹽酸苯達(dá)莫司汀質(zhì)量研究本文建立了鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥質(zhì)量研究方法。主要從性狀、鑒別、檢查和含量測定四個(gè)方面對鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究。性狀主要考察外觀性狀、引濕性、溶解度和熔點(diǎn),試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥為白色至類白色疏松狀粉末,無臭,味微苦,略有引濕性,在甲醇、DMSO、DMF、冰醋酸中易溶,在水

3、、乙醇中溶解,在乙腈中微溶,在乙醚、乙酸乙酯、甲苯中不溶,熔距為148℃"--"151℃。分別通過化學(xué)反應(yīng)法、紅外分光光度法和高效液相色譜法對鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥進(jìn)行鑒別,結(jié)果表明化學(xué)反應(yīng)法顯示氯化物的特征鑒別反應(yīng),鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥與鹽酸苯達(dá)莫司汀對照品的紅外吸收圖譜一致,高效液相色譜圖中供試品主峰和對照品主峰的保留時(shí)間一致。這三種鑒別方法專屬性強(qiáng),靈敏度高,重復(fù)性好,操作簡便。檢查項(xiàng)分別考察了溶液的澄清度與顏色、酸度、吸光度、有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重、水分檢查和熾灼殘?jiān)?。結(jié)果表明,鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥水溶

4、液澄清、無色;本品水溶液pH在3.20~3.30范圍內(nèi),在235nm和330nln波長處有最大紫外吸收;有關(guān)物質(zhì)檢查中單個(gè)雜質(zhì)均低于0.1%,雜質(zhì)純度合格;有機(jī)溶劑殘留檢查中的有機(jī)溶劑四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷和甲苯均在限度范圍內(nèi),并進(jìn)行了方法學(xué)研究;水分測定結(jié)果表明鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥測定過程中的水分含量為0.60%~1.50%;干燥失重結(jié)果表明,本品在105℃恒溫干燥減濕重量為2.80%~4.85%;熾灼殘?jiān)鼨z查結(jié)果表明,本品高溫?zé)胱坪蟮臍堅(jiān)鼮?.15%~O.20%。鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的含量測定采用高效液相色譜

5、法和非水滴定法分別進(jìn)行第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文測定。高效液相色譜法結(jié)果表明,本品含量按無水物計(jì)算,含量在99.77%~100.76%,并進(jìn)行了方法學(xué)研究,方法可行;非水滴定法結(jié)果表明,本品含量在99.75%~100.5l%,與高效液相色譜法測定結(jié)果相似,方法可行。二、鹽酸苯達(dá)莫司汀穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗(yàn)分別在高溫、高濕和強(qiáng)光照射下考察鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的在不同時(shí)間段的穩(wěn)定性,分別在第5天和第10天取樣檢測。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及其可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建

6、立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。從試驗(yàn)結(jié)果可以看出,鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥在上述條件下吸濕不是很明顯,水分增加量很少,尤其是在高溫試驗(yàn)條件下,基本不增加,含量基本無變化,無明顯的降解產(chǎn)物,純度合格,說明本品固體粉末在一定條件下比較穩(wěn)定。2、加速試驗(yàn)本試驗(yàn)考察赫酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月,在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月的穩(wěn)定性。目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。本試驗(yàn)通過分別按水分、樣品含量以及有

7、關(guān)物質(zhì)分析等項(xiàng)目進(jìn)行檢測,結(jié)果表明,鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月穩(wěn)定。3、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)長期穩(wěn)定性是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察,目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。本試驗(yàn)把3批苯達(dá)莫司汀原料藥在溫度25℃±2℃,相對濕度為60%±10%的條件下放置9個(gè)月,分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月取樣,按水分、樣品含量以及有關(guān)物質(zhì)分析項(xiàng)目進(jìn)行檢測。結(jié)果表明,鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在溫度25℃±2℃,相對濕度為60%±10%的條件下放置9個(gè)月穩(wěn)定。三、鹽酸

8、苯達(dá)莫司汀的降解產(chǎn)物研究1、鹽酸苯達(dá)莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析本文建立了鹽酸苯達(dá)莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析方法,采用離子阱質(zhì)譜的多級(jí)離子碰撞裂解方式,通過主要特征碎片離子研究其裂解規(guī)律。結(jié)果表明,鹽酸苯達(dá)莫司汀在正離子模式下,主要通過脫去羧基中的H20、CO碎片和C.5位N上的HCl、CH

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