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《天麻素與川芎嗪腦內(nèi)作用機(jī)制與藥動學(xué)研究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、沈陽藥科大學(xué)博士學(xué)位論文第一章前言1．1老年癡呆癥簡介第一章前言隨著世界人口平均壽命的提高，世界各國均逐步進(jìn)入老齡化社會，與年齡有關(guān)的退化性疾病也隨之增加。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，主要表現(xiàn)為興奮與抑制過程減弱，大腦功能降低，記憶力減退和喪失，隨后出現(xiàn)識別功能的進(jìn)行性減退和情緒紊亂的加重等。老年性癡呆癥50歲以前罕見，但隨著年齡增高，發(fā)病率增加，65歲以上老人中明顯癡呆者約占2％'---'5％，而85歲以上的老人中幾乎一半患有不同程度的老年癡呆癥【¨。據(jù)報道日本目前有60萬老年癡呆癥病人，占總?cè)丝诘?．56％，預(yù)計到2010年病人數(shù)可
2、達(dá)110萬人以上。美國約有400萬人患此病，有75％的人年齡在65歲以上，每年有10余萬人死于此病。我國老年人口增長迅速，目前60歲以上的老年人口已占世界老年人口的1／5，居世界第一位，預(yù)計到2024年將突破3億。因此老年癡呆癥將成為一個嚴(yán)重的社會問題，抗癡呆藥物的研究和開發(fā)己引起世界各國醫(yī)藥界的高度重視。1994年，世界阿爾茨海默病協(xié)會在慶祝該協(xié)會成立10周年之際，將每年的9月21日確定為“世界老年性癡呆病宣傳日”。世界上許多國家都在這一天舉辦各種活動，來宣傳預(yù)防和治療老年癡呆癥的相關(guān)知識。中國在2001年開始參加這一活動，并
3、成立了中國阿爾茨海默病協(xié)會，目的是傳播有關(guān)預(yù)防和治療老年癡呆癥的科學(xué)知識，推動對癡呆的研究與服務(wù)，提高公眾對老年癡呆癥的認(rèn)識水平。老年癡呆癥主要可分為腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、混合型和其它型【21。老年癡呆癥中超過50％為阿爾茨海默病，血管性癡呆和混合性癡呆各占約20％，其他型占約10％。老年癡呆癥是一種綜合病，以高級認(rèn)知功能障礙為特征，病理特征以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主。老年斑的核心成分是p淀粉樣蛋白(AD)，Ap由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚集后產(chǎn)生很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，受影響區(qū)域主要有大腦皮層、海馬、杏仁核基
4、底前腦膽堿能系統(tǒng)和腦干單胺類神經(jīng)核團(tuán)。整體衰老、學(xué)習(xí)記憶能力減退、腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性增加、SOD活性下降、皮層和海馬神經(jīng)元變性壞死和類老年斑形成為其典型特征。另外，在老年性癡呆患者中發(fā)現(xiàn)有糖代謝及核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常人。6沈陽藥科大學(xué)博士學(xué)位論文第一章前言老年癡呆癥的實(shí)驗室檢查多無明顯改變。腦電圖可見非特異性的彌漫性慢波，a波節(jié)律變慢、波幅變低；嚴(yán)重者，雙側(cè)可同步發(fā)放0．5c／s的尖波。腦血流圖顯示，大腦皮質(zhì)的局部腦血流量減少，腦氧代謝率下降；顱腦CT掃描或MRI常顯示不同程度的腦室
5、擴(kuò)大、皮質(zhì)萎縮和腦溝變寬。從1907年報道第一例老年性癡呆病開始，全世界的醫(yī)學(xué)家為這一病癥進(jìn)行了不懈的探索，但直至2l世紀(jì)的今日，因其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理目前尚未明確?？赡苡卸嘁蛩貐⑴c，如遺傳、環(huán)境、老齡、代謝、頭部外傷史和雌激素缺乏等。關(guān)于其機(jī)理研究，現(xiàn)在主要有以下幾種學(xué)說，如基因?qū)W說、膽堿能學(xué)說、傳染學(xué)說、鋁中毒學(xué)說、自由基學(xué)說、炎癥學(xué)說、鈣超載學(xué)說和代謝紊亂學(xué)說。雖然各種假說有其合理性的一面，但均存在其局限性，不能全面解釋老年癡呆癥復(fù)雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但能肯定的是：老年癡呆癥的發(fā)病與機(jī)體衰老密切相關(guān)。發(fā)病機(jī)理不明確
6、也影響了藥物的開發(fā)。目前，老年癡呆癥的治療尚無特效藥物。但近年來隨著對老年人神經(jīng)生理、生化和藥理等方面研究的不斷深入，老年癡呆癥相關(guān)藥物的開發(fā)和新的治療方法不斷取得進(jìn)展。目前的治療主要有：(1)膽堿能藥：研究表明，老年癡呆癥與多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿(Ach)、5．羥色胺、多巴胺和興奮性氨基酸等的異常有關(guān)，其中膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷尤為突出【3】。研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥病人腦組織中膽堿能標(biāo)志物降低，是由于膽堿乙酰酶活性降低，合成減少。因此目前老年癡呆癥的治療中應(yīng)用最多的是膽堿能藥物，包括前體及促釋放劑(如膽堿和卵磷脂是合成的前體，
7、可增加乙酰膽堿的合成和釋放，但臨床實(shí)驗結(jié)果并不理想，這是因為老年癡呆癥病人中膽堿乙酰酶活性降低)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(能阻止突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的降解速度，從而相應(yīng)提高遞質(zhì)的水平與作用時間。抑制劑是唯一得到充分證實(shí)的能夠改善老年癡呆癥病人癥狀的藥物，如利凡斯的明Rivastigmine、多奈哌齊Donepezil和加蘭他敏Galantamine)以及作用于膽堿受體的藥物如米拉美林Milameline。(2)谷氨酸受體調(diào)控劑：在老年癡呆癥患者的大腦中，皮質(zhì)皮層的錐體細(xì)胞發(fā)生了神經(jīng)纖維混亂和退化。據(jù)報道，這些錐體細(xì)胞以谷氨酸為興奮遞質(zhì)
8、。這些神經(jīng)元受損，功能喪失時會導(dǎo)致老年癡呆癥；但若功能過強(qiáng)，則會產(chǎn)生興奮性毒性，引起神經(jīng)元死亡，造成多種神經(jīng)退化性疾病。因此，調(diào)控退化的谷氨酸神經(jīng)元的突觸活性有望治療老年癡呆癥，如美金剛胺。(3)分泌酶抑制劑：老年癡呆癥顯著的病理特征是在大腦某些與認(rèn)知功能相關(guān)部
