作用于β淀粉樣蛋白的藥物篩選與分析及其相關(guān)機理初探

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1、論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究作出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：血太每日期：土∞群舌月少日學(xué)位論文使用授權(quán)說明本人完全了解中山大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并向國家主管部門或其指定機構(gòu)送交論文的電子版和紙質(zhì)版，有權(quán)將學(xué)位論文用于非贏利目的

2、的少量復(fù)制并允許論文進入學(xué)校圖書館、院系資料室被查閱，有權(quán)將學(xué)位論文的內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用復(fù)印、縮印或其他方法保存學(xué)位論文。學(xué)位論文作者簽名：益畚露日期：a嗎殍6月>日導(dǎo)師簽名日期：少p月紗日第一章引言弟一早虧I苗隨著人類平均壽命的逐年增加，包括中國在內(nèi)的許多國家都已經(jīng)或即將步入老齡化社會，老年期癡呆(seniledementia，SD)成為威脅人類健康和晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。老年期癡呆【l】主要包括老年性癡呆即阿爾茨海默病(A1zheimerdisease，

3、AD)、血管性癡呆(vaSculardementia，VD)和混合型癡呆(mixeddementia)等，已經(jīng)成為發(fā)達國家繼心血管疾病、腫瘤、中風(fēng)之后的第四位死因【2I，隨著全球人口老齡化，估計在世界范圍內(nèi)約有1700～2500萬人罹忠AD，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，成為嚴(yán)重危害老年人健康的公共衛(wèi)生和社會問趔3。。人類進入二十一世紀(jì)所面臨的人口老齡化，使老年期癡呆成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重點課題之一。根據(jù)國內(nèi)外的流行病學(xué)研究，結(jié)果【4，5】一致表明：AD患病率隨年齡增長而增加，年齡每增加5歲，AD患病率幾乎

4、翻一番；65歲以上患病率約為5％～10％，85歲以上為15％～20％或更高，而女性多于男性。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的統(tǒng)計報告【6】預(yù)測：未來四十余年內(nèi)，癡呆患者在美國將呈階梯樣增長；至2050年，癡呆患者將達1400萬。Zhang等【7】在1997～1998年對我國部分城市進行流行病學(xué)調(diào)查，在55歲及以上的人群中，AD患病率為2．1％(732／34807)。目前我國老年人絕對數(shù)已達1億以上，到2030年將達到3．75億，占人口總數(shù)的24．75％。我國在2l世紀(jì)上半葉亦將成為老齡化國家，65歲以上的老

5、齡人群中約3％～5％患有癡呆【8】。這對人口眾多的中國來說，是一個龐大的數(shù)字，這部分人群的醫(yī)療、社會保障系統(tǒng)開支將是無法衡量的。因此積極探討AD的病因和發(fā)病機制，尋找有效的防治措施，已成為亟待解決的社會問題。1．1．阿爾茨海默病概述癡呆(dementia)是在意識清醒的情況下全面持續(xù)的智能障礙，是獲得性進行性認(rèn)知功能障礙綜合征。AD是慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆，是癡呆最常見的病因和最常見的老年癡呆。1907年，德國學(xué)者AloisAlzheimer作用于口淀粉樣蛋白的藥物篩選與分析及其相關(guān)豐『u

6、里初探博士首次報告了題為anunusualdiseaSeofthecerebralcortex的論文介紹老年性癡呆【91，后人為了紀(jì)念他，特將此類疾病命名為Alzlleimerdisease，國內(nèi)一般譯為阿爾茨海默病。AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，患者的臨床特征為隱襲起病，進行性智能衰退、言語障礙和行為異常；記憶障礙尤其是近期記憶障礙是其早期突出臨床特點，并伴有幻覺及／或妄想、易激惹，多伴有人格改變。罹患AD者除了上述智能及精神癥狀外，往往不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征。AD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，存在

7、多種假說，流行病學(xué)調(diào)查研究【101提示，文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Do、Ⅳn綜合征等可增加患病風(fēng)險；ApoE2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。迄今為止，AD還沒有根治辦法，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)是重要的防治措施。AD根據(jù)發(fā)病年齡和家族聚集性，分為家族遺傳性AD(FamilialAlzlleimerDisease，F(xiàn)AD)和散發(fā)性AD(SporadicAlzheimerDisease，SAD)兩種。家族遺傳性老年性癡呆又分為早發(fā)型(又叫早老

8、性癡呆，多發(fā)病在40～60歲)和晚發(fā)型(多發(fā)病在65歲以上)。目前，AD的診斷主要根據(jù)美國的國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中一阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(Natio腿lInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-AlzheimerDiseaseandRelatedAssociation，NINCDS／ADRDA)推薦應(yīng)用的Alzheimer病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)【1