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《多西他賽與吉非替尼不同時序應(yīng)用對人肺腺癌細胞的作用》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級碩士學(xué)位論文多西他賽與吉非替尼不同時序應(yīng)用對人肺腺癌細胞的作用Sequence--dependenteffectofdocetaxelandgefitinibontheproliferatiocof—ungadenocarcin(A549andPC．9celL,proliferationoflungadenocarcinomaA549andcells-課題來源：國家自然科學(xué)基金(編號81172225，81101821)省自然科學(xué)基金(編號10451001002004732)廣東省科技計劃項目(編號20098030801035，201080316
2、00266)專業(yè)名學(xué)位申請指導(dǎo)教稱腫瘤學(xué)人鄭靜嫻師張為民教授答辯委員會主席答辯委員會成員論文評閱人羅榮城教授夏忠軍教授汪森明教授謝德榮教授徐萌教授2012年4月10El廣州碩士學(xué)位論文多西他賽與吉非替尼不同時序應(yīng)用對人肺腺癌細胞的作用碩士研究生：鄭靜嫻指導(dǎo)教師：張為民摘要研究背景和目的肺癌是當(dāng)今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤中居首位，全世界每年肺癌發(fā)生超過150萬例。其中非小細胞肺癌(NSCLC，non．smallcelllungcancer)約占肺癌的80％，30％．40％的NSCLC在診斷時已失去手術(shù)根治的機會【l】?；?/p>
3、療是晚期NSCLC的主要治療手段，含鉑兩藥方案化療是目前晚期NSCLC一線治療的標準方案，但無論化療藥物如何組合，經(jīng)化療的晚期NSCLC患者中位生存期約為8至10個月左右，一年生存率在30％-40％左右，其療效似乎已經(jīng)達平臺。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)，腫瘤免疫學(xué)以及細胞生物學(xué)學(xué)科的迅猛發(fā)展，分子靶向治療應(yīng)運而生。分子靶向治療針對細胞內(nèi)或表面特定分子，特異性強，不良反應(yīng)少，是目前腫瘤治療的一個研究熱點。表皮生長因子受體(EGFR)是受體ErbB家族的一員，可促進腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，提高腫瘤細胞的運動、黏著和侵襲能力，從而增加腫瘤向周邊及遠處侵襲轉(zhuǎn)移的機會
4、，有研究表明EGFR的高表達與肺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切【21。吉非替尼是2003年首個獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于既往化療失敗的晚期NSCLC治療的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Gefitinib，ZDl839，Iressa,易瑞沙)。兩項隨機、II期臨床試驗IDEALI&2研究顯示，對于化療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC，吉非替尼可作為二線或三線治療，不良反應(yīng)輕，耐受性好，可長期使用【3一。IPASS／5】研究將吉非替尼作為一線治療與一線化療進行對比，結(jié)果顯示，吉非替尼一線摘要治療無進展生存(PFS)顯著優(yōu)于TP聯(lián)合化療，最終OS數(shù)據(jù)無顯著差異(18．8個月VS
5、．17．4個月)。隨后的三期臨床試驗NEJGSG002和WJTOG3405研究表明對于EGFR基因突變的晚期NSCLC，吉非替尼PFS優(yōu)于化療，有延長總生存的趨勢【6'。71。吉非替尼于2011年被FDA批準應(yīng)用于EGFR基因突變晚期非小細胞肺癌患者的一線治療?？紤]到化療藥物與EGFR．TKIs作用機制不同，人們寄希望于吉非替尼聯(lián)合化療能使晚期NSCLC療效提高。目前體外研究表明，吉非替尼與傳統(tǒng)化療藥物合用(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、多柔比星等)可以增強這些化療藥物抑制癌細胞增殖的效果，提示吉非替尼在體外具有協(xié)同化療藥物抗癌的作用，并且這一結(jié)果在動
6、物試驗中得以證實【8】。但多個大型臨床研究INTACTl(健擇／順鉑聯(lián)合吉非替尼)19]、INTACT2(紫杉醇／卡鉑聯(lián)合吉非替尼)【lo】和TRIBUTE(紫杉醇／卡鉑聯(lián)合厄羅替尼)【1l】、TALENT(吉西他濱／JI頃鉑聯(lián)合厄羅替尼)【l2】均顯示EGFR-TKIs與化療同時作用在有效率及生存期方面并未優(yōu)于單獨化療，且不能提高無疾病進展時間和疾病控制率。這種實驗室研究與臨床研究不符的結(jié)果，引發(fā)了兩個問題：(1)EGFR—TKI$與化療聯(lián)合使用是否存在“優(yōu)勢人群”。(2)EGFR-TKIs與化療的聯(lián)合使用的最佳方式是如何。(3)假設(shè)EGFR-TKIs與化療存在最
7、佳給藥方式，那么其細胞學(xué)機制是如何。因此，本研究的第一個目的是通過觀察多西他賽和吉非替尼不同順序用藥對EGFR野生型和EGFR突變型細胞生長的影響，尋找NSCLC細胞不同EGFR突變狀況的最佳給藥方式。化療與EGFR-TⅪs二者聯(lián)合應(yīng)用增效與否的細胞學(xué)機制不明。既往的研究顯示，化療同時應(yīng)用EGFR-TKIs不增效的發(fā)生機制可能與細胞周期有關(guān)【13,14
8、，化療后序貫應(yīng)用EGFR-TKIs產(chǎn)生協(xié)同增效作用可能與EGFR磷酸化有關(guān)【151。近年的研究表明IGF．1R亦可通過細胞內(nèi)信號蛋白P13樅T影響細胞對化療及EGFR-TKIs敏感性116．切。因此，本研究的第二
