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1、南方醫(yī)科大學(xué)2010級博士學(xué)位論文PEDF蛋白對子癇前期發(fā)病影響的研究Thestudyontheeffectofpigmentepithelium-derivedfactor(PEDF)onthepathogenesisofpreeclampsia課題來源：自創(chuàng)學(xué)位申請人指導(dǎo)教師專業(yè)名稱培養(yǎng)類型口廿天央余艷紅教授婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次博士研究生所在學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院2013年5月16廣州博士學(xué)位論文PEDF蛋白對子癇前期發(fā)病影響的研究博士研究生：吳英指導(dǎo)教師：余艷紅教授研究背景摘要妊娠期高血壓疾病是妊娠期特發(fā)的全身性疾病，我
2、國發(fā)病率9．4％，國外報(bào)道7％～12％，迄今為止仍然是母嬰發(fā)病率及死亡率較高的主要原因。子癇前期(preeclampsia)是該疾病最常見的類型，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，子癇前期的發(fā)病率約為5．10％，疾病的病因及發(fā)生發(fā)展過程還不是十分明確，目前主要認(rèn)為免疫失衡機(jī)制，胎盤淺著床，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞缺血、胰島素抵抗、鈣平衡失調(diào)等機(jī)制可能具有重要的作用。有研究認(rèn)為，子癇前期患者存在子宮蛻膜血管重鑄障礙，絨毛的數(shù)量減少、絨毛內(nèi)的血管發(fā)育不良及間質(zhì)纖維化等，胎盤缺血缺氧，引起廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)
3、功能損害。而正常胎盤血管床生成依賴于胎盤內(nèi)血管生成誘導(dǎo)因子與抑制因子的復(fù)雜聯(lián)系。色素上皮衍生因子(pigmentepithelium-derivedfactor，PEDF)是目前已知最強(qiáng)的血管生成抑制劑，它是一種分子量大小約為50kDa的分泌型糖蛋白。PEDF不僅可以抑制新生血管的形成，還可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的血管。而且其抑制血管生成的活性具有明顯的選擇性，它可抑制生成病理性血管，但不影響生理性血管的形成。目前研究發(fā)現(xiàn)，PEDF是一種多功能蛋白，廣泛分布于成人和胎兒多種組織(如眼、腦、肝、脂肪、肌肉、胎盤、卵巢、子宮內(nèi)膜組織等等)
4、，具有營養(yǎng)神經(jīng)、抗血管生成、抗血管的通透性、抗氧化、抗腫瘤生成、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中文摘要及胰島素生成等特性。2008年美國Beth等學(xué)者發(fā)現(xiàn)PEDF在正常妊娠婦女的脈管系統(tǒng)和胎盤的滋養(yǎng)層高度表達(dá)，很可能就是胎盤血管形成過程的靜止因子，對維持血管的靜止?fàn)顟B(tài)和確保正常血管的完整性具有重要作用。以往的大量研究表明，整個妊娠時(shí)期母體的胎盤組織以及血清中都可能有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGF．R)表達(dá)。VEGF是一種有效的血管生成誘導(dǎo)物，VEGF與其受體結(jié)合后可通過旁分泌途徑調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移與
5、浸潤，同時(shí)VEGF可增加血管的通透性，造成大量血漿蛋白外滲，提供了促進(jìn)血管生成所需要的暫時(shí)性基質(zhì)。VEGF還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中具有抗凋亡作用的Bc92的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，可見，VEGF在促進(jìn)血管形成和維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能方面具有重要的作用，VEGF在胚胎著床、胎盤血管發(fā)育的過程中也非常關(guān)鍵。正常妊娠早期胎盤組織以及血清中VEGF水平都處于相對升高的狀態(tài)，可能一方面因?yàn)槿焉镌缙谧甜B(yǎng)細(xì)胞處于相對缺氧狀態(tài)，低氧通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激VEGF水平上調(diào)，另一方面，在胎兒及胎盤生長發(fā)育過程中，需要充足血液和血氧供應(yīng)。VEG
6、F的表達(dá)增加是為了適應(yīng)妊娠的生理改變。研究認(rèn)為孕早期VEGF水平下降與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)，子癇前期患者胎盤組織中和母體外周血清中VEGF水平明顯下降?？赡苁亲影B前期的發(fā)病因素之一。PEDF能夠通過作用于Fas／FasL介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而抑制血管新生：此外，PEDF還可抑制血管緊張素II對VEGF的上調(diào)，可見，PEDF是VEGF天然的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。PEDF是否類似于VEGF也參與子癇前期的發(fā)病過程，目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。正常妊娠時(shí)胚泡著床到子宮內(nèi)膜及子宮肌層的過程主要由分化完全的滋養(yǎng)細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)的，對
7、滋養(yǎng)細(xì)胞的嚴(yán)密調(diào)控在形成正常的胎盤形成中非常重要，這一過程受到許多細(xì)胞因子、粘附分子、激素、氧張力等精確的調(diào)節(jié)，滋養(yǎng)細(xì)胞的功能異常是一系列病理妊娠的重要原因，尤其是胎兒宮內(nèi)生長受限及子癇前期，其中子癇前期又被稱為滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙疾病。人早孕絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞是一Ⅱ博士學(xué)位論文種具有侵襲和破壞能力的細(xì)胞，類似于腫瘤細(xì)胞，但不具有腫瘤細(xì)胞的成瘤特性和轉(zhuǎn)移能力。研究已表明，滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移、侵襲能力的下降可能是子癇前期形成的一個重要原因。文獻(xiàn)報(bào)道，PEDF能通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(Mh佃．9)的表達(dá)水平，以降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性，從而具有抗
8、腫瘤的功效。目前研究也證實(shí)了MMP．9基因的表達(dá)下降，能夠降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，與子癇前期的發(fā)病密切相關(guān)。但PEDF是否能夠通過類似的作用機(jī)制降低滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，是否參與子癇前期的發(fā)病過程，這一切都需進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，我們推測色素上皮衍生因子(PEDF)很可能在子癇前期發(fā)病中發(fā)揮重要作
