基于虛擬篩選的hiv抑制劑研究

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1、大連理工大學碩士學位論文以是用于三維定量構(gòu)效關(guān)系分析、藥效團模擬或同源蛋白模建的虛擬受體，對受體的結(jié)合部位進行分析，包括靜電場分布、疏水特征、氫鍵作用、空間約束等。通過活性位點信息，產(chǎn)生相應的與受體作用點相匹配的配體分子片段，通過原子連接或片段連接的方法將其連接，合成這些分子并測試生物活性。但是由于沒有考慮藥物作用復雜機理，目前為止，全新藥物設(shè)計方法的成功率還不是太高，可以通過與其他計算機輔助藥物設(shè)計方法相結(jié)合，針對特殊問題制定設(shè)計策略，充分利用靶點信息來服務于藥物設(shè)計。來源l^BJ文獻，臺成lI晶體結(jié)構(gòu)，分

2、子橫投IcD}小分子三雛結(jié)構(gòu)II生物大分子三維結(jié)構(gòu)IE分子模瓤與理論計算lFGlQs^R模型．藥效團模型ll受體模型l1t數(shù)據(jù)庫搜索IJ1塑蘭翌試l先導化合物I置=二工==I臨床前研究l—=[■一l新藥I圖1．1計算機輔助藥物設(shè)計方法流程Fig．1．1Flowchatofcomputer-aideddrugdesign(2)間接藥物設(shè)計方法LBDD多用于受體大分子三維結(jié)構(gòu)尚不清楚的情況，主要包括定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法和藥效團模型方法(圖1．1中A．B．D．F．G．m．K路線所示)。定量構(gòu)效關(guān)系以小分子的

3、結(jié)構(gòu)和活性為基礎(chǔ)，通過對一系列化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立結(jié)構(gòu)與活性的數(shù)學模型，來揭示與證實生物活性與物理化學相互作用的定量依存關(guān)系，為藥物設(shè)計及化合物改造提供了理論依據(jù)。定量構(gòu)效關(guān)系法是目前計算機輔助藥物設(shè)計中廣泛使用的方法之一【631，一般用于指導先導化合物的改造。與QSAR方法不同的是，藥效團模型方法可以基于不同類型的先導化合物，得到的是藥物分子與受體結(jié)合時起主要作用的原子或基團，不但能用于優(yōu)化先導化合物的結(jié)構(gòu)，而且常用來尋找全新結(jié)構(gòu)的先導化合物哺d¨?；谔摂M篩選的HIV抑制

4、劑研究1．1．3分子對接與虛擬篩選(1)分子對接的理論基礎(chǔ)分子對接的最初思想起源于1894年EmilFisher提出的“鎖鑰模型"【12】，認為受體與配體相互識別的首要條件是它們在幾何形狀上的互相匹配。二者之間類似鎖與鑰匙的關(guān)系，即“一把鑰匙開一把鎖"，只有特定結(jié)構(gòu)的配體才能進入受體的活性中心與之結(jié)合。然而實際上受體和配體分子的結(jié)構(gòu)都是柔性的，在結(jié)合過程中構(gòu)象會發(fā)生變化。1958年Koshland提出了“誘導契合模型”【13】，指出受體和配體在結(jié)合過程中構(gòu)象發(fā)生變化以相互適應對方，從而達到完美匹配。他認為受體

5、活性中心與配體在結(jié)構(gòu)上并不是嚴密互補的，但在相互作用時，具有柔性和可塑性的活性中心與配體分子相互誘導發(fā)生構(gòu)象變化，因而產(chǎn)生互補性結(jié)合?！揿o電相互作用O-O氫鍵相互作用H疏水相互作用圖1．2配體．受體互補匹配示意圖Fig．1．2Thematchingsketchofligand-receptor實際上，分子對接不僅要滿足空間形狀的匹配，還要滿足能量的匹配。配體．受體結(jié)合時，存在靜電相互作用、氫鍵相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用，前三種作用控制配體．受體結(jié)合的程度，疏水作用是配體．受體結(jié)合的驅(qū)動力12J。疏

6、水作用強，藥物和受體才能排除水分子，相互結(jié)合在一起。因此，配體與受體結(jié)合時需要滿足以下互補匹配規(guī)則(見圖1．2)：①幾何形狀互補匹配，即復合物具有較大的接觸面積；②靜電相互作用互補匹配，即正負電荷相對應；③氫鍵相互作用相匹配，即氫鍵供體和氫鍵受體相對應；④疏水相互作用互補匹配，即疏水區(qū)相對應。在對接計算時，將配體分子放置于受體的活性位點處，然后按照幾何互補、能量互補以及化學環(huán)境互補的原則來實時評價配體與受體相互作用的好壞，并找到兩個分子之間最佳的結(jié)合模式。配體與受體能否結(jié)合以及結(jié)合的強度最終是由形成復合物過程

7、中結(jié)合自由能的變化值決定的。而配體與受體的結(jié)合是一個非常復雜的過程，涉及配體與受體的去溶劑化、一4一大連理工大學碩士學位論文配體和受體(主要是活性位點處的殘基)的構(gòu)象變化、分子運動造成的自由能變化以及配體和受體之間的相互作用。由熱力學原理，結(jié)合自由能變化為：△Gbindillg=一RT】DKi(1．1)其中Ki是藥物對受體的結(jié)合常數(shù)。在熱力學平衡條件下，結(jié)合自由能又可表示為：／XGbinding=／＼Hbinding—T△Sb佃ding=G姍plex一(G蚴衄+GIigalld)(1．2)影響焓變AHb砌i

8、

9、Ig的相互作用包括配體與受體的相互作用及配體、受體分別與體液環(huán)境中水分子作用的水合焓；影響熵變／^＼Sbinding的因素有配體、受體釋放水分子而增加的水合熵，配體的平動、轉(zhuǎn)動和單鍵旋轉(zhuǎn)熵，以及配體．受體間的振動熵。當前結(jié)合自由能計算最有效的方法是自由能微擾(FreeEnergyPerturbation,FEP)和熱力積分(ThermodynamicIntegration,TI)方、法t14】，但由