支氣管哮喘特異性免疫治療探究進(jìn)展

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1、支氣管哮喘特異性免疫治療探究進(jìn)展摘要：支氣管哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性疾病，現(xiàn)有藥物能有效地緩解癥狀，但近20年來(lái)其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，死亡率也未下降。隨著支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，免疫治療已成為哮喘研究中的一個(gè)新興領(lǐng)域，筆者就此方面的研究現(xiàn)狀作一介紹。關(guān)鍵詞：支氣管哮喘免疫研究細(xì)胞【中圖分類號(hào)】R-0【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1671-8801(2013)09-0088-02目前雖然有十分有效的預(yù)防支氣管哮喘反復(fù)發(fā)作的藥物，并配合支氣管哮喘規(guī)范化治療方案的推廣，使支氣管哮喘的發(fā)作率、急診率及住院率有了顯著的降低，但是支氣管哮喘的發(fā)病率及患病率不僅未見(jiàn)

2、下降，而且在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)。過(guò)去人們認(rèn)為支氣管哮喘的發(fā)病與環(huán)境污染、生活條件低下、感染性疾病發(fā)生率增高密切相關(guān)，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高、環(huán)境污染的改善、感染性疾病尤其結(jié)核、麻疹等傳染性疾病發(fā)生率的下降，支氣管哮喘的發(fā)病率非但沒(méi)有下降，反而有逐年增加的趨勢(shì)，但是小兒接觸感染源或呼吸道感染的病例不多，其變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病率則逐年走高。1支氣管哮喘的診斷哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥，了解氣道炎癥的存在與否及其嚴(yán)重程度對(duì)于哮喘的早期診斷、病情嚴(yán)重程度的判斷、藥物的種類和劑量的選擇及對(duì)已控制癥狀的患者停藥時(shí)機(jī)的選擇等，均具有重要臨床指導(dǎo)意義。纖維支氣管鏡作氣道粘膜活檢，最

3、能反映氣道炎癥情況，但因?qū)賱?chuàng)傷性檢查，且費(fèi)用相對(duì)較高，故臨床應(yīng)用受到限制。尋找無(wú)創(chuàng)傷，易獲得,操作簡(jiǎn)便并具有特異性的，能反映哮喘氣道炎癥存在及其嚴(yán)重性的指標(biāo)(marker),是目前哮喘研究的一大熱點(diǎn)。高滲鹽水誘導(dǎo)技術(shù)使患者的痰樣本易于獲得，目前有不少關(guān)于檢測(cè)痰中炎癥細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)mRNA表達(dá)及其蛋白水平的研究報(bào)道，如痰中嗜酸性粒細(xì)胞及其活性產(chǎn)物ECP(嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋臼)、TNF-、IL-3、IL-4、IL-5及GM-CSF(粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)mRNA表達(dá)和其蛋白水平，基質(zhì)金屬蛋臼酶-9與金屬蛋白酶組織抑制物-1的比值(MMP-9/TIMP-1)等。另

4、外，血清中各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)測(cè)定、呼出氣中一氧化氮及白三烯水平測(cè)定、尿中白三烯代謝產(chǎn)物測(cè)定等，目前己進(jìn)行了不少嘗試，但以上這些研究能否成為臨床可靠的哮喘氣道炎癥的特異指標(biāo)，尚需進(jìn)一步證實(shí)。目前認(rèn)為，氣道高反應(yīng)性的存在及其程度仍是哮喘氣道炎癥的重要指標(biāo)。2特異性免疫治療的理論基礎(chǔ)特異性免疫治療(SIT)是支氣管哮喘緩解期治療的方法之一，目前SIT所用過(guò)敏原浸液含多種致敏原和非致敏物質(zhì)，注射后可引起全身過(guò)敏反應(yīng)或?qū)е滦碌闹旅舳鴲夯膊?，因此開(kāi)發(fā)高純度、無(wú)致敏性的過(guò)敏原制劑是近年SIT研究的重點(diǎn)。運(yùn)用基因工程合成的重組過(guò)敏原可滿足以上要求，這種重組過(guò)敏原主要是從相應(yīng)過(guò)敏物質(zhì)的互補(bǔ)

5、脫氧核糖核酸(cDNA)文庫(kù)中篩選出來(lái)的，之后經(jīng)改造可使其IgE結(jié)合能力降低，后者將更適用于SIT。例如Ze訂er等將完整的重組牛皮屑主要過(guò)敏原Bosd2改造，去掉其竣基端或氨基端的部分片段，形成二個(gè)氨基酸序列部分重疊的重組過(guò)敏原片段：rBosd2(1-131)及rBosd2(81-172)。這兩個(gè)片段由于構(gòu)象的改變而具有較低的IgE結(jié)合能力，但其誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖的能力不變。Smith等利用位點(diǎn)導(dǎo)向堿基突變方法,改變疇重組過(guò)敏原Derp2基因序列，使維持原蛋白質(zhì)構(gòu)象所需的二硫鍵遭到破壞，其IgE結(jié)合能力也因此減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的嚴(yán)重程度與CD+4T細(xì)胞活化程度相關(guān)，因

6、此Bauer等用含有T細(xì)胞主要抗原表位(BV139)的樺樹(shù)花粉過(guò)敏原Betv1片段高劑量皮下注射BALB/c小鼠,結(jié)果小鼠出現(xiàn)抗原特異的免疫無(wú)反應(yīng)性，支氣管哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性疾病，現(xiàn)有藥物能有效地緩解癥狀，但近20年來(lái)其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，病死率也未下降。隨著支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，免疫治療已成為哮喘研究中的一個(gè)新興領(lǐng)域。氨基酸的部分片段，形成二個(gè)氨基酸序列部分重疊的重組過(guò)敏原片段：rBosd2(1-131)及rBosd2(81T72)。這兩個(gè)片段由于構(gòu)象的改變而具有較低的IgE結(jié)合能力，但其誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖的能力不變。Smith等利用位點(diǎn)導(dǎo)向堿

7、基突變方法，改變囁重組過(guò)敏原Derp2基因序列，使維持原蛋白質(zhì)構(gòu)象所需的二硫鍵遭到破壞，其IgE結(jié)合能力也因此減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的嚴(yán)重程度與CD+4T細(xì)胞活化程度相關(guān)，因此Bauer等用含有T細(xì)胞主要抗原表位(BV139)的樺樹(shù)花粉過(guò)敏原Betv1片段髙劑量皮下注射BALB/c小鼠，結(jié)果小鼠出現(xiàn)抗原特異的免疫無(wú)反應(yīng)性，提示含T細(xì)胞主要抗原表位的過(guò)敏原片段可誘導(dǎo)不同的T細(xì)胞免疫，從而阻斷哮喘氣道炎癥的發(fā)生。上述支氣管哮喘免疫治療的各種新方法均未盡成熟，存在許多問(wèn)題，如遠(yuǎn)期療效的確定