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1、骨腫瘤靶向性殼聚糖基載藥體系的研究與應(yīng)用重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文(學(xué)術(shù)學(xué)位)學(xué)生姓名:王騰飛指導(dǎo)教師:季金茍教授專業(yè):藥物化學(xué)學(xué)科門類:理學(xué)重慶大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院二O一三年四月ResearchandApplicationofBoneTumoursTargetingChitosanDrugCarrierAThesisSubmittedtoChongqingUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheMaster’sDegreeofScienceByWangTengfeiSupervisedbyProf.JiJingouSpecialty
2、:PharmaceuticalChemistryCollegeofChemicalandChemicalEngineeringofChongqingUniversity,Chongqing,ChinaApril,2013重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要摘要骨腫瘤是發(fā)生于骨骼的惡性腫瘤,發(fā)病率較高,常常造成病人的肢體殘疾甚至危及生命。化療是目前治療骨腫瘤必不可少的步驟,化療的主要作用在于劑量強(qiáng)度效應(yīng),即隨著劑量的增加,其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用將明顯增加,兩者之間呈直線關(guān)系。但是,化療也常帶來短效和長效的毒副作用,由于嚴(yán)重的毒副作用,有時不得不停止用藥,致使生存率長期徘徊不前。因此,研制骨靶向藥物,
3、特別是能特異性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至骨腫瘤組織,從而減小其在非骨組織的分布和結(jié)合的載體分子具有非常重要的意義。本文利用大黃酸與骨組織中羥基磷灰石結(jié)合的特異性,同時鑒于大黃酸的抗腫瘤性及其能協(xié)同甲氨蝶呤作用等性能,將大黃酸偶聯(lián)于殼聚糖,制備出了包埋有抗骨腫瘤藥物甲氨蝶呤的納米粒,體外實(shí)驗(yàn)顯示出了較好的骨腫瘤組織靶向性。本文首先考察了大黃酸在骨組織液模擬液中的親骨性。通過單因素考察,實(shí)驗(yàn)表明:在親和時間60min,pH為6.8及大黃酸的濃度為7.62mg/ml時,親和量為7.48±0.03μmol/g(n=3)。大黃酸呈現(xiàn)良好的骨親和性,說明大黃酸具備作為骨靶向靶頭的條件。以殼聚糖為載體材料,利用大黃
4、酸活性酯與殼聚糖酰化反應(yīng)制備大黃酸偶聯(lián)殼聚糖。紫外光譜、紅外光譜等表征方法均驗(yàn)證了大黃酸與殼聚糖的偶聯(lián)。單因素實(shí)驗(yàn)考察大黃酸偶聯(lián)殼聚糖的制備因素,得出其優(yōu)化工藝為:大黃酸活性酯與殼聚糖質(zhì)量比為2.3:1、反應(yīng)溫度為35℃、反應(yīng)時間為10h時偶聯(lián)比為15。利用離子交聯(lián)法,三聚磷酸鈉為交聯(lián)劑,以甲氨蝶呤為模型藥物,制備出了大黃酸偶聯(lián)殼聚糖載藥納米粒。其中,甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖納米粒的優(yōu)化工藝為:交聯(lián)劑濃度為1.5mg/ml、大黃酸-殼聚糖濃度為2.5mg/ml、交聯(lián)劑與大黃酸-殼聚糖質(zhì)量比為1:5、pH為5.0、甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖質(zhì)量比為4:20以及偶聯(lián)比為15。紅外光譜、X射線衍射
5、等表征方法均驗(yàn)證了聚合物與交聯(lián)劑發(fā)生了交聯(lián)。制備得到的納米粒形態(tài)圓整,粒徑大小可控制在200~300nm之間,制備的納米粒顯示具有良好的物理穩(wěn)定性。探索了甲氨蝶呤/大黃酸-殼聚糖納米粒的體外釋放行為及機(jī)制,載藥納米粒的甲氨蝶呤體外釋放試驗(yàn)中顯示藥物具有初期的突釋和后期的緩慢釋放。研究發(fā)現(xiàn)藥物的釋放更加符合一級釋放模型(First-order),對藥物的釋放進(jìn)行Korsmeyer-Peppas擬合發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的釋放為非Fickian擴(kuò)散或不規(guī)則擴(kuò)散。偶聯(lián)物和納米粒的親骨性實(shí)驗(yàn)表明:隨著大黃酸偶聯(lián)數(shù)的增加,偶聯(lián)物和納米粒的親和率增大,偶聯(lián)比為15時,納米粒的親和率為(58.02±1.58)%。
6、相同偶聯(lián)I重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要比的納米粒比偶聯(lián)物親和率小,但相差不大,說明納米粒形成過程中對大黃酸親骨性影響不大,偶聯(lián)物中偶聯(lián)的大黃酸在納米粒形成過程中沒有被包埋進(jìn)去。關(guān)鍵詞:殼聚糖,大黃酸,骨腫瘤,靶向,甲氨蝶呤II重慶大學(xué)碩士學(xué)位論文英文摘要ABSTRACTBonetumorsoccurredinbonemalignanttumors.Bonetumorsoftencausethepatientlimbdisabilityandevenlife-threateningwithhighincidence.Chemotherapyisanessentialstepinthetrea
7、tmentofpatientswithbonetumors.Themainroleofchemotherapyistheeffectofdoseintensity.Asthedoseincreased,thekillingeffectofchemotherapyontumorcellswillincreaseobviously.Thereisalinearrelationshipbetweenchemotherapyan