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1、哈弗-麻省理工學(xué)院衛(wèi)生科學(xué)與技術(shù)系HST.071:人類生殖生物學(xué)正常月經(jīng)周期AlanPenziasMD正常月經(jīng)周期132正常月經(jīng)周期概述人類月經(jīng)周期的意義在于:產(chǎn)生一個(gè)可受精的卵細(xì)胞,同時(shí)促使子宮內(nèi)膜適度生長(zhǎng)形成有利于胚胎種植的內(nèi)環(huán)境(圖1)。在人類每次月經(jīng)周期中通常只能產(chǎn)生一個(gè)成熟卵母細(xì)胞,但也有可能同時(shí)排出2個(gè)或2個(gè)以上的卵子(異卵雙生)。一個(gè)成熟卵母細(xì)胞的產(chǎn)生受某些機(jī)制的調(diào)控。(胚胎6個(gè)月時(shí)通過減數(shù)分裂可得到7百萬個(gè)卵母細(xì)胞,而每次月經(jīng)周期中只有一個(gè)卵母細(xì)胞能發(fā)育到最大體積并發(fā)生排卵;排卵后7
2、天的胚胎在子宮內(nèi)的著床需要一個(gè)合適的激素環(huán)境。)人類月經(jīng)周期受到下丘腦弓狀核脈沖活動(dòng)的調(diào)節(jié)。弓狀核作為這種脈沖活動(dòng)的發(fā)生器,既可以通過脈沖信號(hào)直接作用于垂體靶細(xì)胞調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,又可以通過一種十肽的神經(jīng)激素,促性腺激素釋放激素(GnRH)間接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。GnRH的釋放是自發(fā)脈沖和弓狀核中GnRH生成細(xì)胞多循環(huán)電路激活的結(jié)果。到目前為止還沒有證據(jù)證明這種多循環(huán)激活的任何有效調(diào)節(jié)可增加GnRH神經(jīng)元的同步化釋放率。GnRH的最大釋放率大約是每75分鐘一次。(這是根據(jù)天冬氨酸推論的結(jié)果缺乏有力證據(jù))。因此
3、,在下丘腦水平對(duì)GnRH信號(hào)的所有調(diào)節(jié)都被來自GnRH脈沖生成器的自身頻率所減慢。GnRH對(duì)垂體的主要作用是促使其釋放兩種糖蛋白,卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)。(雖然這兩種激素是根據(jù)它們?cè)谠陆?jīng)周期中的功能而命名的,但在男性體內(nèi)同樣存在這兩種激素,它們的作用是調(diào)節(jié)睪丸中睪酮的生成和精子的發(fā)生)。GnRH具有與垂體LH顯著的一對(duì)一的關(guān)系。每一次GnRH的脈沖都同時(shí)伴有LH的脈沖活動(dòng)。對(duì)FSH的調(diào)節(jié)是通過GnRH和一種卵巢分泌肽-抑制素,共同通過復(fù)雜的方式完成的。卵巢內(nèi)處于靜止期的卵泡屬于原始
4、卵泡。卵泡是由卵母細(xì)胞和一層立方形細(xì)胞即顆粒細(xì)胞組成的,其中卵母細(xì)胞處于第一次減數(shù)分裂的雙線期。卵泡成熟過程初始是促性腺激素(LH和FSH)非依賴性的。在人類很難確定這種非依賴期的長(zhǎng)度,可能會(huì)持續(xù)幾個(gè)月。卵泡的成熟是根據(jù)顆粒細(xì)胞的增殖數(shù)目及功能狀態(tài)來確定的。正常月經(jīng)周期233由于缺乏必要的促性腺激素以支持繼續(xù)生長(zhǎng),大部分卵泡會(huì)發(fā)生閉鎖。決定卵泡能夠逃脫閉鎖從而發(fā)育到適宜階段則取決于顆粒細(xì)胞上FSH受體的數(shù)量。排卵前卵泡只含有FSH受體,直到卵泡發(fā)育的最后階段才會(huì)出現(xiàn)LH受體。卵泡的發(fā)育與閉鎖從出生前
5、6個(gè)月始直到所有卵泡被耗竭的絕經(jīng)期止。整個(gè)兒童期與育齡期都在延續(xù)上述過程。一群卵泡開始生長(zhǎng)的確切信號(hào)機(jī)制還不清楚,但開始生長(zhǎng)的卵泡數(shù)量與剩余靜止期卵泡之間存在一定比例。在兒童期和妊娠期,卵泡由于缺乏FSH的支持而走向閉鎖。但在月經(jīng)周期中,少數(shù)卵泡可發(fā)育到對(duì)循環(huán)中FSH敏感的階段從而得到充分生長(zhǎng)。決定開始發(fā)育的一群卵泡的過程被稱作募集,它們中只有一個(gè)卵泡能夠發(fā)育為最終的主導(dǎo)卵泡,其余卵泡通過與部分非募集卵泡相似的機(jī)制而發(fā)生閉鎖。主導(dǎo)卵泡的形成是該卵泡中的顆粒細(xì)胞正反饋的結(jié)果。FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生FS
6、H受體。這一過程是雌激素依賴性的,被雌激素化的顆粒細(xì)胞形成雌激素優(yōu)勢(shì)。這樣在主導(dǎo)卵泡中就會(huì)出現(xiàn):FSH〉雌激素〉FSH受體。同時(shí),雌激素也可抑制FSH的水平使垂體分泌FSH的量逐漸減少,因此只有極少量的卵泡在這些FSH刺激下可發(fā)育成熟。這樣,每個(gè)月經(jīng)周期中只能產(chǎn)生一個(gè)排卵前主導(dǎo)卵泡。(體外受精中,額外注射FSH可誘導(dǎo)多個(gè)卵泡發(fā)育成熟從而提高妊娠率)。卵泡生長(zhǎng)過程中,在月經(jīng)周期的前半期,即卵泡期,由于排卵前主導(dǎo)卵泡的活性使循環(huán)中雌激素水平大約會(huì)增加10倍。雌激素在抑制垂體FSH的分泌同時(shí)也會(huì)調(diào)節(jié)垂體對(duì)
7、LH的釋放。抑制LH釋放需要高水平的雌激素,在卵泡期(雌激素能達(dá)到一定水平的生理關(guān)鍵期)循環(huán)中的雌激素是對(duì)垂體的唯一調(diào)節(jié)因素。GnRH誘導(dǎo)垂體LH合成增加,但卻部分性地抑制其釋放。因此,在月經(jīng)周期的卵泡期中,促性腺激素細(xì)胞內(nèi)就存在一個(gè)LH合成增加但不釋放的“儲(chǔ)備池”。最終,當(dāng)“儲(chǔ)備池”中的LH達(dá)到飽和并在36h內(nèi)大量釋放時(shí)就會(huì)形成“LH激增”,此過程從排卵始發(fā)終止于卵泡期末。在LH激增前促性腺激素細(xì)胞中的LH先有一個(gè)低水平的脈沖釋放。這些釋放的LH作用于卵泡膜細(xì)胞,使其通過LDL膽固醇初步合成雄甾烯
8、二酮,最后合成雄激素。雄激素是顆粒細(xì)胞合成雌激素的前體物質(zhì)。月經(jīng)周期中,由于膜細(xì)胞與顆粒細(xì)胞的協(xié)同作用,產(chǎn)生了卵巢功能的兩細(xì)胞學(xué)說。來源于膜細(xì)胞的雄激素在其甾體分子的第一環(huán)發(fā)生芳香化而被轉(zhuǎn)化為雌激素。負(fù)責(zé)這一過程的酶被稱為芳香化酶,該酶是在FSH作用于顆粒細(xì)胞后被激活的。正常月經(jīng)周期334顆粒細(xì)胞在伴隨原始卵泡成熟的過程中才會(huì)出現(xiàn)FSH受體,而膜細(xì)胞任何時(shí)期都存在LH受體。大劑量的FSH會(huì)作用于顆粒細(xì)胞而誘導(dǎo)其產(chǎn)生LH受體。生理?xiàng)l件下,在排卵前幾天主導(dǎo)卵泡(借助于高密