抗癌性釕配合物構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理的理論研究

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1、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)聲明本人鄭重聲明：我所提交答辯的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的成果，該成果屬于中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，受?chē)?guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)法保護(hù)。在學(xué)期間與畢業(yè)后以任何形式公開(kāi)發(fā)表論文或申請(qǐng)專(zhuān)利，均需由導(dǎo)師作為通訊聯(lián)系人，未經(jīng)導(dǎo)師的書(shū)面許可，本人不得以任何方式，以任何其它單位作全部和局部署名公布學(xué)位論文成果。本人完全意識(shí)到本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：獬燭日期：2008年歲月≯3日第l章前言1．1引言第1章前言癌癥是當(dāng)今世界直接危及人類(lèi)生命的一種常見(jiàn)疾病，尋找高效低毒的抗腫瘤藥一直是人類(lèi)不懈奮斗的目標(biāo)。最早的有關(guān)金

2、屬配合物具有抗腫瘤活性的報(bào)道可以追溯到十六世紀(jì)，但直到二十世紀(jì)六十年代無(wú)機(jī)金屬配合物順鉑的抗腫瘤活性被發(fā)現(xiàn)才引起人們注意，并激起科研工作者極大的研究興趣，各國(guó)科學(xué)家投入大量工作研究合成了一批鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，從而開(kāi)辟了金屬配合物抗癌藥物研究的新領(lǐng)域。但由于鉑類(lèi)抗癌藥物的毒副作用及長(zhǎng)期使用而產(chǎn)生耐藥性等，使其應(yīng)用受到限制。于是，科學(xué)家的研究方向開(kāi)始拓展到非鉑類(lèi)金屬抗癌藥【M】。釕配合物是非鉑類(lèi)金屬藥物中的佼佼者【3．51，大多數(shù)報(bào)告認(rèn)為釕配合物對(duì)正常細(xì)胞的毒性小、易于被腫瘤組織吸收，并且對(duì)轉(zhuǎn)移瘤具有明顯的效果。國(guó)際上也普遍認(rèn)為，釘配

3、合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。到目前為止，已經(jīng)有兩個(gè)釕配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，第一代釕配合物1111H【加瑚一RuCl4(DMSo)(h)】(NAMI．A，已經(jīng)完成I期臨床，并于2003年下半年進(jìn)入II期臨床試驗(yàn))對(duì)肺部的轉(zhuǎn)移瘤效果明顯【6-8】，另一個(gè)釕配合物KPl019(2003年進(jìn)入I期臨床試驗(yàn))主要是對(duì)結(jié)腸癌起作用‘9，10】。相信在今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，釕配合物作為抗腫瘤藥物的研究將成為國(guó)際上生物無(wú)機(jī)化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。雖然釕配合物的抗腫瘤作用機(jī)理并不是十分清楚，但是研究者提出了水解機(jī)理、氧化還原機(jī)理、與DNA結(jié)合、與

4、蛋白結(jié)合的假設(shè)。隨著量子化學(xué)理論和計(jì)算方法在最近二十年的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的科研工作者把量子化學(xué)和計(jì)算化學(xué)作為研究手段很好的應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)中來(lái)。正如KollIl和Pople在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予頒獎(jiǎng)公告中說(shuō)：“量子化學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為廣大化學(xué)家所使用的工具，將化學(xué)帶入一個(gè)新時(shí)代，在這個(gè)新時(shí)代里實(shí)驗(yàn)和理論能夠共同協(xié)力探討分子體系的性質(zhì)?；瘜W(xué)不再是純粹的實(shí)驗(yàn)科學(xué)了"。因而，用量子化學(xué)和計(jì)算化學(xué)方法從分子的電子結(jié)構(gòu)水平上及熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)方面研究抗癌性釕配合物與2008屆中山大學(xué)博士學(xué)位論文陳錦燦DNA的作用，得出該類(lèi)配合物的構(gòu)效關(guān)系，可以深入理解

5、釕配合物的抗腫瘤作用機(jī)理，并為設(shè)計(jì)合成高效低毒的抗腫瘤新藥提供理論參考。1．2鉑類(lèi)抗腫瘤藥物研究簡(jiǎn)介鉑類(lèi)藥物是20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的新型無(wú)機(jī)抗癌藥。經(jīng)歷了近30年的研究發(fā)展，已相繼成功開(kāi)發(fā)了順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奈達(dá)鉑(Ned印latin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、舒鉑(Sunpla)和洛鉑(Lobaplatin)，用于臨床治療癌癥。特別是順鉑和卡鉑是目前臨床上使用最廣的抗癌藥物之一，是治療許多腫瘤的首選藥物。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)臨床使用的聯(lián)合化療方案中，有85％的方案是以順鉑或卡鉑為

6、主藥，或有它們參與配制【ll】。oH3N、、．／CIH3N、、H3N，，：：RR≤jOxaliplatinSunplaLobaplatin但是目前，臨床應(yīng)用鉑類(lèi)抗癌藥最大的問(wèn)題是耐藥性，許多患者先天或后天對(duì)鉑類(lèi)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重降低了藥物的療效及其抗癌譜。因此，針對(duì)耐藥性機(jī)理，設(shè)計(jì)和合成能克服癌細(xì)胞耐藥性的鉑類(lèi)藥物是當(dāng)前藥物研究和發(fā)展的方向。在過(guò)去的30余年里，對(duì)幾千個(gè)新的鉑類(lèi)化合物進(jìn)行了篩選，其中

7、有幾十個(gè)化合物進(jìn)入了臨床研究，有4個(gè)被獲準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。以下我們從作用機(jī)理方面僅對(duì)應(yīng)用最廣的順鉑做一介紹。1．2．1順鉑的作用機(jī)理2工O夕／pR＼／也№、z叱第l章前言順鉑是順二氯二氨合鉑(II)的簡(jiǎn)稱(chēng)，縮寫(xiě)為DDP，于1979年首次在美國(guó)上市，成為第一個(gè)上市的鉑類(lèi)抗癌藥，目前己被收錄到中、美、英等國(guó)的藥典，世界上有數(shù)十家企業(yè)生產(chǎn)該藥。順鉑治療睪丸癌和卵巢癌的效果很好，也可以用來(lái)治療膀胱、頸部、頭部、食管的癌癥以及小細(xì)胞肺癌【121。順鉑抗癌藥物的缺點(diǎn)是：(1)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性；(2)對(duì)某些瘤

8、細(xì)胞活性較低，如乳腺癌、結(jié)腸癌等；(3)易產(chǎn)生耐藥性；(4)水溶性小，在體內(nèi)不易代謝；(5)須注射給藥。為了克服順鉑在臨床上的不足，降低毒性、改善其耐藥性，人們研究了鉑類(lèi)配合物的抗癌活性構(gòu)效關(guān)系，研制合成大量的第二代鉑抗癌藥物。卡鉑(環(huán)丁烷．1，1．二羧二合鉑(