功能化超分子水凝膠的研究

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1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文功能化超分子水凝膠的研究摘要基于環(huán)糊精主客體相互作用制得的超分子水凝膠，因其制備條件溫和、凝膠化過程易于調(diào)控、可注射等特點(diǎn)，在藥物控釋、生物傳感、組織工程支架構(gòu)建等領(lǐng)域有重要應(yīng)用前景。但到目前為止，該類水凝膠的研究多局限于有關(guān)制備條件研究、凝膠物理性質(zhì)表征以及藥物控釋應(yīng)用探索，幾乎未見有研究工作涉及該類超分子水凝膠的功能化改性?；诖?，本論文工作通過設(shè)計(jì)合成具有生物功能特性的新型聚合物客體分子和在凝膠形成過程中原位引入功能性無機(jī)納米粒子兩種方式制備了功能化的新型超分子水凝膠材料，同時(shí)通過流變、電鏡、X射線衍射()a乏D)等測試手段研究了體系的凝膠化動(dòng)

2、力學(xué)及其影響因素以及所得超分子水凝膠的微結(jié)構(gòu)特征，并在此基礎(chǔ)上探索了該類超分子水凝膠用作生物功能材料的條件和可能性，取得了較好的研究進(jìn)展。l、基于聚合物客體分子化學(xué)修飾的功能化超分子水凝膠(1)利用吲哚美辛化學(xué)修飾的聚乙二醇前藥分子(MPEG．indo)與洳環(huán)糊精(a-CD)的主客體相互作用，制得原位包埋疏水性藥物吲哚美辛的超分子水凝膠。XRD表征證實(shí)，a．CD通過與MPEG．indo中MPEG鏈段的主客體作用貫穿到聚合物鏈上形成管道狀結(jié)晶的超分子結(jié)構(gòu)；通過流變表征研究了主客體濃度對體系的凝膠化動(dòng)力學(xué)以及凝膠流變性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨體系中a-CD或MPEG．indo濃度的

3、增加，體系的凝膠化過程加快，凝膠的彈性模量增加，其剪切粘度和觸變性也隨之增加；體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，超分子水凝膠對藥物分子的釋放持續(xù)且可控，持續(xù)釋放時(shí)間達(dá)2l天以上，且隨a-CD或MPEG．indo濃度的增加，藥物的釋放速率減慢。藥物分子以僅．CD／MPEG．indo復(fù)合物的形式從凝膠中釋放出來，其釋放行為可用Higuchi擴(kuò)散模型進(jìn)行描述。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，釋放出的MPEG-indo對Hep-2喉癌細(xì)胞有明顯的抑制作用(抑制率達(dá)40％以上)。(2)基于肝素化學(xué)修飾的聚乙二醇共聚物(Hep-MPEG)與a．CD的主客體相互作用，在溫和條件下制得具有生物活性的超分子水凝膠。X

4、RD表征證實(shí)了凝膠中超分子結(jié)構(gòu)的形成；通過流變手段研究了主客體濃度對體系的凝膠化動(dòng)力學(xué)以及凝膠物理性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨體系中a-CD或Hep-MPEG濃度的增加，體系的凝膠化時(shí)間縮短，凝膠的彈性模量增加，且該超分子水凝膠在高剪切作用下可發(fā)生流動(dòng)(當(dāng)剪切速率從o．1一增大到lOs．1時(shí)，其剪切粘度下降2個(gè)數(shù)量級(jí))，中山大學(xué)博士學(xué)位論文撤去作用力后體系在5分鐘之內(nèi)基本可恢復(fù)到起始狀態(tài)，表現(xiàn)出良好的觸變性；以牛血清白蛋白(BSA)和Hop．MPEG為模型藥物，探索了該超分子水凝膠用作雙重藥物載體的可能性，體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨體系中a-CD或Hop．MPEG濃度的增加，藥物的

5、釋放速率減慢，且兩種藥物的釋放機(jī)理不同，分別遵循non-Fickian擴(kuò)散和Fickian擴(kuò)散模式；體外凝血實(shí)驗(yàn)表明，該超分子水凝膠具備良好的生物活性，表現(xiàn)出明顯的抗凝血性能，且該凝膠材料具有良好的血液相容性(溶血率S5％)。(3)通過聚賴氨酸化學(xué)修飾的聚乙二醇一聚丙二醇一聚乙二醇嵌段共聚物(F．68．PLL)與a．CD的主客體相互作用，制得可用作基因載體的超分子水凝膠。研究發(fā)現(xiàn)F．68．PLL在水溶液中首先與DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物膠束(膠束粒徑135．8nm，Zeta電位+5．1lnlV)，然后通過與a-CD的主客體作用將DNA原位包埋于凝膠基質(zhì)中；通過流變手段研究了

6、主客體濃度以及DNA含量對體系凝膠化動(dòng)力學(xué)以及凝膠性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨a-CD或F．68．PLL濃度以及DNA含量的增加，體系的凝膠化時(shí)間縮短，凝膠強(qiáng)度增加：DNA凝膠電泳遷移實(shí)驗(yàn)表明，超分子水凝膠可與DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，能有效阻止DNA在電場條件下的遷出；體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超分子水凝膠對DNA有可控且持續(xù)釋放的效果，隨a-CD或F．68．PLL濃度的增加，DNA的釋放速率減慢，且DNA是以DNA／F．68．PLL納米復(fù)合物的形式進(jìn)行釋放；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該超分子水凝膠可長時(shí)間保持DNA的生物活性，表現(xiàn)出良好的轉(zhuǎn)染效果(轉(zhuǎn)染效率15％左右)，且超分子水凝膠具有良

7、好的生物相容性。2、基于無機(jī)納米粒子原位雜化的功能化超分子水凝膠(1)利用兩親性聚己內(nèi)酯一聚乙二醇一聚己內(nèi)酯嵌段聚合物(PCL．PEG．PCL)在水溶液中對磁性納米粒子的分散穩(wěn)定作用和與a-CD主體分子的主客體相互作用，制得含磁性納米粒子的雜化超分子水凝膠。通過紫外一可見光譜(UV．一Ⅵs)、透射電鏡(TEM)等手段研究發(fā)現(xiàn)，PCL．PEG-PCL對Fc304有良好的分散穩(wěn)定效果，磁性納米粒子的粒徑在10-18am之間；通過流變表征，研究了主客體濃度以及磁性納米粒子的引入對體系的凝膠化動(dòng)力學(xué)和凝膠性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨a-CD或PCL．PEG