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1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文自噬對(duì)卵巢癌細(xì)胞耐藥及失巢凋亡抵抗的調(diào)控作用Theregulationmechanismofautophagyinvovledinthednresistanceandanoikisresistanceino1riancancerceHs作者姓名：殷霞指導(dǎo)教師：狄文教授專業(yè)：婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)號(hào)：0107219154論文提交日期：2013年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文自噬對(duì)卵巢癌細(xì)胞耐藥及失巢凋亡抵抗的調(diào)控作用作者姓名指導(dǎo)教師專業(yè)研究方向申請(qǐng)學(xué)位學(xué)號(hào)培養(yǎng)單位關(guān)鍵詞基金資助
2、項(xiàng)目殷霞狄文教授婦產(chǎn)科學(xué)卵巢癌化療耐藥機(jī)制的研究博士學(xué)位0107219154上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院自噬，耐藥，失巢凋亡，凋亡，蛋白磷酸化酶2A，卵巢癌國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No．81072137)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文TheregulationmechanismofautophagyinvovledinthedrugresistanceandanoikisresistanceinovariancancercellsAuthor：XiaY7inAdvisor：Prof．WenDiMajor：Obstetri
3、csandGynecologySpecialty：DrugresistanceinchemicaltherapyofovariancancerStudentID：0107219154Funding：ThisworkwassupportedbyNationalnaturalsciencefoundationofChina(No．81072137)Keywords：autophagy，drugresistance，anoikis，apoptosis，PP2A，ovariancancel"SchoolofMedicine，ShanghmJiaoTon
4、gUniversity，Shanghai，People’SRepubficofChinaApril，2013上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文上海交通大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：日期：年月日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵搬自噬博士學(xué)位論文
5、上海交通大學(xué)學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)上海交通大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密口，在一年解密后適用本授權(quán)書。本學(xué)位論文屬于不保密口。(請(qǐng)?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打“√”)學(xué)位論文作者簽名：日期：年月日指導(dǎo)教師簽名：Et期：年月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文自噬對(duì)卵巢癌細(xì)胞耐藥及失巢凋亡抵抗的調(diào)控作用摘要研究
6、目的與方法：1．采用免疫組化及蛋白印跡法分析自噬效應(yīng)分子在組織及細(xì)胞株中的表達(dá)情況，明確自噬與卵巢癌發(fā)生、耐藥及轉(zhuǎn)移的相關(guān)性；2．采用凋亡和自噬相關(guān)分子生物學(xué)技術(shù)，探索具有雙刃劍效應(yīng)的自噬在卵巢癌細(xì)胞耐藥及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的具體調(diào)控作用，為卵巢癌細(xì)胞的耐藥轉(zhuǎn)移機(jī)制提供研究新視角；3．構(gòu)建失巢凋亡的模型研究細(xì)胞間(ECM)信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞自噬，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞失巢凋亡抵抗中的作用，為開發(fā)卵巢靶向治療的新方法提供理論依據(jù)。研究結(jié)果1．卵巢癌化療敏感臨床標(biāo)本與耐藥標(biāo)本相比，PP2Ac的表達(dá)明顯增高，而LC3的表達(dá)明顯降低，兩者之間存在相關(guān)性。2．在卵巢
7、癌耐藥細(xì)胞中，自噬的表達(dá)水平明顯增高，而且有明顯的CDDP濃度依賴性，而且3-MA或者siRNA抑制自噬表達(dá)可以增加細(xì)胞對(duì)CDDP藥物的敏感性。3．PP2Ae在卵巢耐藥細(xì)胞中的表達(dá)降低。PP2Ac對(duì)LC3的表達(dá)有明顯的負(fù)調(diào)控作用。通過PP2Ac質(zhì)粒過表達(dá)或者小劑量FTY720增加PP2A活性，CDDP誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞自噬明顯降低，增加了細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。而干擾PP2Ac可以增強(qiáng)耐藥細(xì)胞自噬表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)CDDP藥物的耐受性。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耐藥＆失巢凋亡抵抗＆自噬博士學(xué)位論文4．卵巢癌敏感和耐藥細(xì)胞株裸鼠原位成瘤模型顯示：鉑類耐藥細(xì)胞成瘤其自噬
8、表達(dá)明顯高于敏感細(xì)胞成瘤。5．卵巢癌上皮細(xì)胞模擬失巢凋亡的懸浮培養(yǎng)、Matrigel鋪膠培養(yǎng)、常規(guī)培養(yǎng)中，失巢凋亡培養(yǎng)細(xì)胞自噬表達(dá)明顯增強(qiáng)，其次為鋪膠
